在 Vidaza 或 CC486 后评估体内 AZA 掺入单核细胞
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组血液疾病，其中骨髓不能产生足够的成熟红细胞、白细胞和血小板。 在健康人体内，骨髓会产生造血干细胞（未成熟细胞，也称为“母细胞”），随着时间的推移会变成成熟的血细胞。 在患有 MDS 的人中，这个过程受到影响，骨髓中未成熟的血细胞不能完全成熟成为健康的血细胞。 这导致缺乏可以正常运作的健康血细胞。 由于健康的血细胞较少，可能会发生感染、贫血或容易出血。 MDS 可在 25-30% 的患者中发展为急性髓性白血病，如果不加以治疗，它可能会迅速致命。
本研究的目的是评估标准治疗方法，皮下注射阿扎胞苷 (Vidaza) 与口服片剂相同的药物（称为 CC-486）。 Vidaza 被澳大利亚药物管理局 (TGA) 批准为 MDS 的标准治疗药物。 CC-486 是一种实验性治疗。 这意味着它不是澳大利亚批准的 MDS 治疗方法。 正在开发 CC-486 以增加便利性并使患者更容易继续治疗。 迄今为止，它已在全球范围内对超过 870 名患者进行了研究。 注射剂和片剂的治疗是一样的。 正在进行此类研究，以确保平板电脑的工作方式与标准注射治疗相同。
Vidaza 每 4 周通过皮下注射（即皮下）超过一个小时，持续 7 天，只要它继续起作用。 所有研究参与者都将接受积极治疗（没有安慰剂），所有参与者都将接受标准注射，持续六个治疗周期，然后每 4 周每天服用一次新药片，持续 21 天。 这使研究人员能够比较两种给药方式。
研究概览
详细说明
MDS 是一种隐匿且基本上无法治愈的血液系统恶性肿瘤，它对我们老龄化人口的福祉影响越来越大，自十多年前注射用 AZA (Vidaza®) 推出以来，该疾病的治疗一直没有取得重大进展。
此外，尚不清楚 Vidaza® 有效性或缺乏有效性的基础，并且鉴定重新激活和诱导 HSC 分化的基因的尝试通常没有回报。 还不清楚这些药物是通过诱导细胞分化还是通过激活允许基因转录来触发异常克隆的细胞凋亡来起作用。 最近开发的检测允许全基因组突变分析和基因表达和基因调控区域甲基化的评估。 结合功能研究，这些检测是强大的工具，可以帮助确定为什么有些患者有反应而其他人没有反应，以及为什么患者在初始反应后复发。 它们还可以帮助提供对特定基因或途径的分子见解，这些基因或途径可以被操纵以克服对 AZA 的原发性或继发性耐药性。
在 1 期研究评估 CC-486 安全性之后，启动了 2 期、国际、多中心、随机、开放标签、平行组研究，目前正在招募评估 CC-486 单独和联合用药的疗效和安全性durvalumab 用于未能对 Vidaza® 治疗达到客观反应的 MDS 参与者。 然而，目前还没有将临床或分子反应与实际药物掺入相关联的客观方法，因为缺乏用于测量体内 AZA 掺入的可靠测定法。
最近开发的基于液相色谱-质谱 (LC-MS) 的测定法填补了这一空白，该测定法可有效测量体内 AZA 药代动力学； “AZA-MS：一种用于确定 AZA 治疗体内细胞内药代动力学的新型质谱法”（Unnikrishnan 等人 Leukemia 2017），我们将首次能够直接比较同一患者体内的 Vidaza® 掺入与 CC486 掺入并在前者的六个周期和后者的六个周期后测量临床和分子反应。 该试验的主要目的是确定在 28 天的治疗周期中，CC486 21 天后血液祖细胞 DNA 中的 AZA 掺入是否比 Vidaza® 7 天的掺入更多，以及掺入是否与更大的临床和/或分子反应。
试验的次要目标是基于 2008-09 年在澳大利亚新南威尔士州开展的同情获取计划的结果。 与对 AZA 无反应的患者相比，对 Vidaza® 有反应的 MDS、MDS/AML 和 CMML 患者被发现有更大比例的造血祖细胞 (HPC) 在细胞周期中进展（Unnikrishnan 等人，2017 年）。 未知的是增加的复制是否与增加的 AZA 掺入有关。 用于测量 AZA 掺入的测定 (AZA-MS) 的可用性以及测量复制 HPC 分数的能力构成了本研究次要目标的基础。
将 AZA-MS 分析应用于从同情访问计划收集的样本时，我们还注意到，AZA 无反应者要么在 Vidaza® 后没有将 AZA 衍生物掺入 DNA，要么将 AZA 掺入到与反应者相当的水平，但仍然未能响应（Unnikrishnan 等人 Leukemia 2017）。 在这两种情况下，药理学克服耐药性的机制将大不相同。 现在可以将衍生物 AZA 掺入 DNA 的纵向测量与测定相结合，以评估尽管充分摄取药物但没有反应的患者是否无法激活下游过程，例如干扰素/免疫通路激活或显示检查点抑制。 该研究将提供数据以支持个性化替代方案以优化未来的 AZA 疗法。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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New South Wales
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Newcastle、New South Wales、澳大利亚、2298
- Calvary Mater Newcastle
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Penrith、New South Wales、澳大利亚、2750
- Nepean Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2170
- Liverpool Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚
- St Vincent's Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2065
- Royal North Shore Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2031
- Prince of Wales Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2148
- Blacktown Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2217
- St George Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚
- Royal Prince Alfred Hospital
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、219
- Gosford and Wyong Hospitals
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Wollongong、New South Wales、澳大利亚、2500
- Wollongong Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 男性或女性，≥18岁。
记录的诊断
- 根据 IPSS 分类为中等 2 或高风险的骨髓增生异常综合征，或
- 根据 WHO 分类，具有 20-30% 骨髓原始细胞和多系发育不良的 AML，或
- 根据 WHO 分类，具有 10-29% 骨髓母细胞且无骨髓增生性疾病的 CMML，或者 确认将来自筛选时执行的 BMA 或如果在第 1 周期第 1 天之前最多 6 周执行的标准护理 BMA。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2
育龄女性 (FCBP) 可以参加，前提是她们满足以下条件：
- 同意在整个研究期间以及最后一次研究后的 90 天内至少使用两种有效的避孕方法（口服、注射或植入式激素避孕药；输卵管结扎术；宫内节育器；含杀精子剂的屏障避孕药；真正的禁欲；或输精管结扎术的伴侣）研究产品 (IP) 的剂量；和
- 筛查时血清妊娠试验阴性
- 有育龄女性伴侣的男性参与者必须同意在整个研究过程中至少使用两种经医生批准的避孕方法，并且应避免在研究过程中和最后一剂研究产品后的 90 天内生育孩子.
- 在进行任何与研究相关的评估或程序之前，了解并自愿签署知情同意书。
排除标准：
- 急性髓性白血病 (AML) - 根据 WHO 分类，骨髓中原始细胞≥ 30%。 已知具有 ≥ 30% 原始细胞的参与者不符合纳入本研究的条件。 认识到原始细胞定量的局限性，该协议将允许参与者在登记前（筛选/基线）骨髓母细胞计数高达 33%，并在登记前与协调 PI 进行讨论。
- 先前的同种异体或自体干细胞移植。
- 先前接触过低甲基化剂。
在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内使用以下任何一种：
- 血小板生成刺激剂（[TSAs]；例如 Romiplostim、Eltrombopag、Interleukin-11）
- ESAs（红细胞生成刺激剂）和其他 RBC 造血生长因子（如白细胞介素 3）
- 羟基脲
- 来自另一项临床试验的任何其他研究产品
- 同时使用皮质类固醇，除非参与者在入组除 MDS 以外的其他医疗条件之前服用稳定剂量或递减剂量 ≥ 1 周。
- 炎症性肠病史（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、乳糜泻（即口炎性腹泻）、既往胃切除术或上肠切除术，或任何其他会干扰吸收、分布、代谢或排泄的胃肠道疾病或缺陷IP 和/或使参与者容易增加胃肠道毒性的风险。
除 MDS 外，既往有恶性肿瘤病史，除非参与者已无疾病 ≥ 3 年。 但是，允许具有以下历史/并发条件的参与者：
- 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 宫颈原位癌
- 乳腺原位癌
- 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移 [TNM] 临床分期系统的 T1a 或 T1b）
过去 6 个月内有严重的活动性心脏病，包括：
- 纽约心脏协会 (NYHA) IV 级充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛或需要手术或医疗干预的心绞痛；和/或
- 心肌梗塞
活动性全身感染包括：
- 尽管使用了适当的抗感染药物，与感染相关的持续体征/症状仍未改善
- 活动性乙型肝炎感染
- 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎感染的受试者将由协调主要研究者单独考虑：
i) 如果接受抗逆转录病毒治疗，HIV 感染者通常符合条件，HIV VL 被抑制
任何以下实验室异常：
- 血清 AST/SGOT 或 ALT/SGPT > 2.5 x ULN
- 血清总胆红素 > 1.5 x ULN。 如果这些可以归因于骨髓内活跃的红细胞前体破坏（即无效的红细胞生成），则更高的水平是可以接受的。
- 自身免疫性溶血性贫血的证据表现为校正后的网织红细胞计数 > 2%，直接抗球蛋白试验阳性或间接胆红素超过 50%
- 血清肌酐 > 2.5 x ULN
- 白细胞绝对计数 ≥ 20 x 109/L
- 已知或疑似对阿扎胞苷、甘露醇、其成分或任何其他人源化单克隆抗体过敏。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 中枢神经系统 (CNS) 或肺白血病、弥散性血管内凝血或 CNS 白血病的临床证据。
- 任何以上未概述的情况，临床研究者认为，如果他们参与或会危及依从性或跟进或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于危险之中。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：阿扎胞苷
6 个周期的阿扎胞苷（28 天周期）
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每个 28 天周期中的 7 天每天 75 毫克/平方米。
周期 1-6
其他名称：
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实验性的：CC 486
6 个周期 CC 486（28 天周期）
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每个 28 天治疗周期（第 7-8 周期）的前 21 天 100 mg BID。
在没有 3 级或 4 级 AE 的情况下，每个 28 天治疗周期（第 9-12 周期）的前 21 天，剂量应从第 9 个周期开始增加至 150mg BID。
如果在该剂量下可以耐受 2 个或更多周期，则对于病情稳定的患者，或者如果根据研究剂量修改时间表与协调研究人员协商有临床指征，则允许进一步增加剂量。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与 CC-486 相比，Vidaza® 的 DNA 掺入情况
大体时间：在第 6 周期（包括第 1-6 周期）结束时与第 7-12 周期（包括第 7-12 周期）相比。每个周期为28天
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Vidaza® 的 DNA 掺入与 CC-486 相比，通过前 6 个周期的曲线下面积 (AUC) 与第 7 至 12 个周期的曲线下面积进行比较。
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在第 6 周期（包括第 1-6 周期）结束时与第 7-12 周期（包括第 7-12 周期）相比。每个周期为28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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骨髓单核细胞中的DNA掺入
大体时间：第 6 周期结束时与第 7 周期相比。每个周期为 28 天
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与 CC-486 相比，Vidaza® 后骨髓单核细胞中的 DNA 掺入情况是通过第 6 周期的曲线下面积 (AUC) 与第 7 周期的 AUC 进行比较
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第 6 周期结束时与第 7 周期相比。每个周期为 28 天
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DNA AZA衍生物摄取
大体时间：第 6 和第 12 周期结束
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被归类为具有 AZA 吸收的反应者和无反应者之间的 DNA AZA 衍生物吸收（通过 AUC 测量）
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第 6 和第 12 周期结束
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经历细胞周期的细胞比例
大体时间：第 6 和 12 周期结束。每个周期为 28 天
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摄取 AZA 的无反应者与没有摄取 AZA 的无反应者相比，经历细胞周期的细胞比例
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第 6 和 12 周期结束。每个周期为 28 天
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反应者和非反应者之间通过 AUC 测量的炎症标志物
大体时间：第 6 和 12 周期结束。每个周期为 28 天
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炎症标志物，通过 AUC 测量，在被归类为具有 AZA 摄取的反应者和非反应者之间
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第 6 和 12 周期结束。每个周期为 28 天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2018-01-AZA
- VZ-CL-MDSAML-PI-13085 (其他标识符：Kirby Institute)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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