Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Evaluering av in Vivo AZA-inkorporering i mononukleære celler etter Vidaza eller CC486

23. mai 2024 oppdatert av: Kirby Institute

Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en gruppe blodsykdommer der benmargen ikke produserer nok modne røde blodceller, hvite blodceller og blodplater. Hos en frisk person lager benmargen blodstamceller (umodne celler, også kalt "blaster") som blir modne blodceller over tid. Hos personer med MDS påvirkes denne prosessen og umodne blodceller i benmargen modnes ikke fullt ut til å bli friske blodceller. Dette fører til mangel på friske blodceller som kan fungere skikkelig. Med færre friske blodceller kan det oppstå infeksjon, anemi eller lett blødning. MDS kan utvikle seg til akutt myeloid leukemi hos 25-30 % av pasientene, og hvis ubehandlet det kan være raskt dødelig.

Hensikten med denne studien er å evaluere standardbehandlingen, azacitidin (Vidaza) gitt som en injeksjon under huden sammenlignet med samme medisin (kalt CC-486) ​​tatt som en tablett gjennom munnen. Vidaza er godkjent av Australian Therapeutics Goods Administration (TGA) som standardbehandling for MDS. CC-486 er en eksperimentell behandling. Dette betyr at det ikke er en godkjent behandling for MDS i Australia. CC-486 utvikles for å øke bekvemmeligheten og gjøre det lettere for pasienter å fortsette behandlingen. Så langt har det blitt gitt til over 870 pasienter i studier over hele verden. Behandlingen i injeksjonen og tabletten er den samme. Studier som denne blir gjort for å sikre at tabletten fungerer på samme måte som standard injisert behandling.

Vidaza gis som subkutan injeksjon (dvs. under huden) over en time i 7 dager hver 4. uke så lenge den fortsetter å virke. Alle studiedeltakerne vil motta aktiv behandling (det er ingen placebo), og alle deltakerne vil motta standardinjeksjonen i seks behandlingssykluser etterfulgt av den nye tablettmedisinen tatt en gang daglig i 21 dager hver 4. uke. Dette gjør at forskerne kan sammenligne de to måtene å gi medisinen på.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

MDS er en snikende og stort sett uhelbredelig hematologisk malignitet som i økende grad påvirker velværet til vår aldrende befolkning, og en som det ikke har vært noen betydelig terapeutisk fremskritt for siden introduksjonen av injiserbar AZA (Vidaza®) for over et tiår siden.

Videre er grunnlaget for effektiviteten av Vidaza® eller mangel på dette ikke kjent, og forsøk på å identifisere gener som reaktiveres og induserer HSC-differensiering har generelt vært ulønnsomme. Det er også uklart om disse stoffene virker ved å indusere cellulær differensiering eller utløse apoptose av den unormale klonen ved å aktivere permissiv gentranskripsjon. Nylig utviklede analyser tillater genomomfattende mutasjonsanalyse og vurdering av genuttrykk og metylering i genregulerende regioner. Kombinert med funksjonelle studier er disse analysene kraftige verktøy som kan bidra til å identifisere hvorfor noen pasienter reagerer og andre ikke, og hvorfor pasienter får tilbakefall etter første respons. De kan også bidra til å gi molekylær innsikt i spesifikke gener eller veier som kan manipuleres for å overvinne primær eller sekundær medikamentresistens mot AZA.

Etter evalueringen av CC-486-sikkerheten i fase 1-studier, ble en fase 2, internasjonal, multisenter, randomisert, åpen, parallell gruppestudie lansert og rekrutteres for tiden for å evaluere effekten og sikkerheten til CC-486 alene og i kombinasjon med durvalumab hos deltakere med MDS som ikke oppnår objektiv respons på behandling med Vidaza®. Imidlertid er det for tiden ingen objektiv metode for å korrelere klinisk eller molekylær respons med faktisk medikamentinkorporering på grunn av mangelen på en robust analyse for å måle AZA-inkorporering in vivo.

Dette gapet har nå blitt fylt av den nylige utviklingen av en væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS) basert analyse som er effektiv for å måle AZA farmakokinetikk in vivo; "AZA-MS: en ny massespektrometrimetode for å bestemme den intracellulære farmakokinetikken til AZA-terapi in vivo" (Unnikrishnan et al Leukemia 2017) og vi vil for første gang direkte kunne sammenligne Vidaza®-inkorporering med CC486-inkorporering i samme pasient og måling av klinisk og molekylær respons etter seks sykluser av førstnevnte etterfulgt av seks sykluser av sistnevnte. Hovedmålet med studien er å finne ut om det er større AZA-inkorporering i DNA i blodprogenitorer etter 21 dager med CC486 enn det er med 7 dager med Vidaza® i en 28-dagers behandlingssyklus, og om inkorporering er assosiert med større klinisk og /eller molekylær respons.

De sekundære målene for forsøket er basert på resultater fra et program for medfølende tilgang utført i NSW, Australia fra 2008-09. MDS-, MDS/AML- og CMML-pasienter som responderer på Vidaza® ble funnet å ha en større andel av hematopoietiske stamceller (HPC) som utvikler seg gjennom cellesyklusen enn pasienter som ikke responderer på AZA (Unnikrishnan et al 2017). Det som ikke er kjent er om økt replikasjon er assosiert med økt AZA-inkorporering. Tilgjengeligheten av en analyse (AZA-MS) for å måle AZA-inkorporering, og evnen til å måle andelen av replikative HPCer, danner grunnlaget for de sekundære målene for denne studien.

Ved bruk av AZA-MS-analysen på prøver samlet inn fra compassionate access-programmet, la vi også merke til at AZA-ikke-responderere enten ikke inkorporerer AZA-derivater i DNA etter Vidaza® eller inkorporerer AZA til nivåer som kan sammenlignes med nivåene til respondere, men likevel mislykkes i å svare (Unnikrishnan et al Leukemia 2017). Mekanismene for farmakologisk overvinnelse av resistens vil være ganske forskjellige i de to tilfellene. Longitudinelle målinger av derivater av AZA-inkorporering i DNA kan nå kombineres med analyser for å evaluere om pasienter som ikke reagerer til tross for tilstrekkelig medikamentopptak ikke klarer å aktivere nedstrømsprosesser som interferon/immunveiaktivering eller vise sjekkpunkthemming. Denne studien vil gi data for å støtte individualiserte alternativer for å optimalisere fremtidig AZA-terapi.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

40

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Newcastle, New South Wales, Australia, 2298
        • Calvary Mater Newcastle
      • Penrith, New South Wales, Australia, 2750
        • Nepean Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2170
        • Liverpool Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia
        • St Vincent's Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2065
        • Royal North Shore Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2031
        • Prince of Wales Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2148
        • Blacktown Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2217
        • St George Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney, New South Wales, Australia, 219
        • Gosford and Wyong Hospitals
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
        • Wollongong Hospital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Mann eller kvinne, ≥ 18 år.

  2. Dokumentert diagnose av

    1. Myelodysplastisk syndrom klassifisert som middels 2 eller høy risiko i henhold til IPSS, eller
    2. AML med 20-30 % margeksplosering og multi-lineage dysplasi, i henhold til WHO-klassifisering, eller
    3. CMML med 10-29 % margeksploser uten myeloproliferativ lidelse i henhold til WHO-klassifisering, eller bekreftelse vil være fra enten BMA utført ved screening eller en standardbehandling BMA hvis utført opp til 6 uker før syklus 1 dag 1.
  3. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2

  4. Kvinner i fertil alder (FCBP) kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    1. Godta å bruke minst to effektive prevensjonsmetoder (oralt, injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriereprevensjon med spermicid; ekte avholdenhet; eller vasektomisert partner) gjennom hele studien og i 90 dager etter den siste dose av undersøkelsesprodukt (IP); og
    2. Ta en negativ serumgraviditetstest ved screening
  5. Mannlige deltakere med en kvinnelig partner i fertil alder må godta å bruke minst to lege-godkjente prevensjonsmetoder gjennom hele studien og bør unngå å bli far til et barn i løpet av studien og i 90 dager etter siste dose av Investigational Product .
  6. Forstå og frivillig signere et informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer utføres.

Ekskluderingskriterier:

  1. Akutt myeloid leukemi (AML) - ≥ 30 % blaster i benmarg i henhold til WHO-klassifisering. Deltakere kjent for å ha ≥ 30 % blaster er ikke kvalifisert for inkludering i denne studien. Denne protokollen anerkjenner begrensninger for kvantifisering av blastceller, og vil tillate deltakere med antall benmargsblast før registrering (screening/baseline) på opptil 33 % å bli vurdert for inkludering, underlagt diskusjon med koordinerende PI før registrering.
  2. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.
  3. Tidligere eksponering for et hypometyleringsmiddel.

  4. Bruk av noe av følgende innen 28 dager før syklus 1, dag 1:

    1. trombopoiesis-stimulerende midler ([TSA]; f.eks. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
    2. ESAer (Erythropoiesis-stimulerende middel) og andre RBC hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. interleukin-3)
    3. Hydroxyurea
    4. Ethvert annet undersøkelsesprodukt fra en annen klinisk studie
  5. Samtidig bruk av kortikosteroider med mindre deltakeren har en stabil eller avtagende dose i ≥ 1 uke før registrering for andre medisinske tilstander enn MDS.
  6. Anamnese med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrectomy eller øvre tarmfjerning, eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som ville forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av IP og/eller disponerer deltakeren for økt risiko for gastrointestinal toksisitet.

  7. Tidligere maligniteter, andre enn MDS, med mindre deltakeren har vært fri for sykdommen i ≥ 3 år. Imidlertid er deltakere med følgende historie/samtidige forhold tillatt:

    1. Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    2. Karsinom in situ av livmorhalsen
    3. Karsinom in situ i brystet
    4. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesettelsessystem)

  8. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:

    1. New York Heart Association (NYHA) klasse IV kongestiv hjertesvikt
    2. Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon; og/eller
    3. Hjerteinfarkt

  9. Aktiv systemisk infeksjon inkludert:

    1. Pågående tegn/symptomer knyttet til infeksjonen uten bedring til tross for egnede anti-infeksjonsmidler
    2. Aktiv hepatitt B-infeksjon
    3. Personer med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C-infeksjon vil bli vurdert individuelt av den koordinerende hovedetterforskeren:

    i) De med HIV vil generelt være kvalifisert hvis de mottar antiretroviral behandling, HIV VL er undertrykt

  10. Noen av følgende laboratorieavvik:

    1. Serum AST/SGOT eller ALT/SGPT > 2,5 x ULN
    2. Serum totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives aktiv RBC-forløperødeleggelse i benmargen (dvs. ineffektiv erytropoese).
    3. Bevis på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv direkte antiglobulintest eller over 50 % av indirekte bilirubin
    4. Serumkreatinin > 2,5 x ULN
    5. Absolutt antall hvite blodlegemer ≥ 20 x 109/L
  11. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin, mannitol, dets bestanddeler eller for andre humaniserte monoklonale antistoffer.
  12. Gravide eller ammende kvinner.
  13. Klinisk bevis på sentralnervesystemet (CNS) eller pulmonal leukostase, disseminert intravaskulær koagulasjon eller CNS-leukemi.
  14. Enhver tilstand som ikke allerede er skissert ovenfor som, etter den kliniske etterforskerens oppfatning, ville sette forsøkspersonen i fare hvis de deltok eller ville sette overholdelse eller følge opp eller forvirre evnen til å tolke studiedata.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: Azacitidin
6 sykluser med azacitidin (28 dagers syklus)
Legemiddel: Azacitidin
75 mg/m2 per dag i 7 dager av hver 28-dagers syklus. Syklus 1-6
Andre navn:
  • Vidaza
Eksperimentell: CC 486
6 sykluser CC 486 (28 dagers syklus)
Legemiddel: CC-486
100 mg BID de første 21 dagene av hver 28-dagers behandlingssyklus (syklus 7-8). Dosen bør økes fra syklus 9 og utover til 150 mg BID de første 21 dagene av hver 28-dagers behandlingssyklus (syklus 9-12) i fravær av grad 3 eller 4 AE. Hvis 2 eller flere sykluser tolereres ved denne dosen, tillates ytterligere økninger for pasienter med stabil sykdom eller hvis det er klinisk indisert i samråd med den koordinerende etterforskeren i henhold til planen for studiedosemodifisering.
Andre navn:
  • Oral azacitidin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
DNA-inkorporering av Vidaza® sammenlignet med CC-486
Tidsramme: På slutten av syklus 6 (syklus 1-6 inkludert) sammenlignet med syklus 7-12 (syklus 7-12 inklusive). Hver syklus er 28 dager
DNA-inkorporering av Vidaza® sammenlignet med CC-486 som målt ved arealet under kurven (AUC) under de første 6 syklusene sammenlignet med arealet under kurven fra syklusene 7 til 12.
På slutten av syklus 6 (syklus 1-6 inkludert) sammenlignet med syklus 7-12 (syklus 7-12 inklusive). Hver syklus er 28 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
DNA-inkorporering i mononukleære benmargsceller
Tidsramme: Ved slutten av syklus 6 sammenlignet med syklus 7. Hver syklus er 28 dager
DNA-inkorporering i mononukleære benmargsceller etter Vidaza® sammenlignet med CC-486 målt ved arealet under kurven (AUC) i syklus 6 sammenlignet med AUC i syklus 7
Ved slutten av syklus 6 sammenlignet med syklus 7. Hver syklus er 28 dager
DNA AZA-derivatopptak
Tidsramme: slutten av syklus 6 og 12
DNA AZA-derivatopptak (målt ved AUC) mellom respondere og ikke-respondere som er klassifisert som å ha AZA-opptak
slutten av syklus 6 og 12
Andel av celler som gjennomgår cellesyklusen
Tidsramme: slutten av syklus 6 og 12. Hver syklus er 28 dager
Andel celler som gjennomgår cellesyklusen for ikke-respondere med AZA-opptak vs ikke-respondere uten AZA-opptak
slutten av syklus 6 og 12. Hver syklus er 28 dager
Inflammatoriske markører, målt ved AUC, mellom respondere og ikke-
Tidsramme: slutten av syklus 6 og 12. Hver syklus er 28 dager
Inflammatoriske markører, målt ved AUC, mellom respondere og ikke-respondere som er klassifisert som å ha AZA-opptak
slutten av syklus 6 og 12. Hver syklus er 28 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Kirby Institute

Samarbeidspartnere

Celgene

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: John Pimanda, MD, University of New South Wales

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

18. mai 2018

Primær fullføring (Faktiske)

15. september 2020

Studiet fullført (Faktiske)

21. september 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. mars 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. april 2018

Først lagt ut (Faktiske)

10. april 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

28. mai 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

23. mai 2024

Sist bekreftet

1. mai 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2018-01-AZA
  • VZ-CL-MDSAML-PI-13085 (Annen identifikator: Kirby Institute)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Akutt myeloid leukemi

Kliniske studier på Azacitidin

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Saudi Arabia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere