初発中枢神経系原発性リンパ腫高齢患者のテーラード治療に関する研究 (FIORELLA)
新たに診断された原発性CNSリンパ腫の高齢患者におけるフィットネスおよび併存症に合わせた治療に関する無作為化第II相試験（FIORELLA試験）
原発性中枢神経系リンパ腫はまれな悪性腫瘍であり、通常は 2 つの段階で治療されます。自家幹細胞移植、他のタイプの化学療法、または経過観察のみ）。
この全体的な戦略の実現可能性は、いくつかの理由から、高齢患者には限られています。
この研究には、70歳以上の患者が含まれます。 より健康な患者は、導入として標準的な化学療法の組み合わせ（高用量メトトレキサート、プロカルバジン、およびリツキシマブ）を受けます。 反応のある患者には、維持療法としてプロカルバジンまたはレナリドミドのいずれかが投与されます。目的は、これら 2 つの薬の有効性を評価することです。
より虚弱な患者は、導入療法として全脳放射線療法、テモゾロミドおよびリツキシマブを併用し、続いて維持療法としてテモゾロミドからなる攻撃性の低い治療を受けます。目的は、この治療の組み合わせの有効性を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
原発性中枢神経系リンパ腫 (PCNSL) はまれな攻撃的な悪性腫瘍であり、ほとんどが B 細胞起源であり、頭蓋内腫瘍の 4% と結節外非ホジキンリンパ腫 (NHL) の 4 ～ 6% を占めています。 治療の改善にもかかわらず、PCNSL は積極的な経過と不十分な結果に関連付けられています。 診断時の年齢の中央値は 61 歳であり、60 歳以上の年齢は予後不良の独立した要因であると報告されています。
PCNSL の最新の治療には、導入と強化の 2 つの段階があります。 導入期は通常、重要な薬剤として高用量のメトトレキサートを含む多剤化学療法の組み合わせで構成されますが、強化として使用できる少なくとも 4 つの異なる戦略があります。非骨髄破壊的化学療法、経過観察（寛解導入後に完全寛解を達成した患者のみ）。
新たに PCNSL と診断された高齢患者では、いくつかの理由から、この全体的な戦略の実現可能性は限られています。 70 歳未満の患者に対する標準的な導入である、代謝拮抗物質ベースの高用量化学療法は、高齢患者では実行できないことがよくあります。 維持戦略の中で、単純な観察では容認できないほど高い再発率と関連する死亡率が発生しますが、全脳照射と積極的な化学療法は容認できない毒性と予後不良に関連しています。 したがって、許容可能な忍容性と神経認知機能低下のリスクを軽減した永続的な反応を得ることを目的とした新しい戦略が必要であり、これらの戦略は、患者の年齢だけでなく、特定の併存疾患や一般的な健康状態にも基づいて調整する必要があります。
現在の試験では、参加施設でケアを受けている70歳以上のすべての患者が参加するよう招待され、インフォームドコンセントの署名の後、スクリーニングに失敗した患者のデータを含むベースラインデータが試験データベースに収集されます。 これにより、含まれる患者と除外される患者の特性を比較することで、潜在的なスクリーニング バイアスを検証できます。 適格基準を満たす患者は、多かれ少なかれ積極的な抗がん治療を受けるのに適しているかどうかについてスクリーニングされ、それに応じて2つの異なる治療戦略に割り当てられます。
パート A:
より健康な患者は試験パートAに割り当てられ、導入として高用量メトトレキサート、プロカルバジン、およびリツキシマブの標準的な組み合わせを受け取ります。 応答した患者は、その後、維持療法としてプロカルバジンまたはレナリドミドのいずれかを受けるように無作為化されます。
プロカルバジンは親油性の経口アルキル化剤で、血液脳関門を容易に通過します (血漿レベルの最大 100%)。 プロカルバジンの累積毒性は知られていないため、現在、CNS に残存するリンパ腫細胞を除去し、再発のリスクを軽減することを目的とした、実行可能な維持療法の選択肢として使用されています。 レナリドマイドは経口免疫調節薬であり、PCNSL で最も一般的なカテゴリーであるびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫に対して有効であり、何年にもわたって服用でき、優れた安全性プロファイルを示しています。 この背景に基づいて、本試験のパート A は、高用量メトトレキサートベースの化学療法に反応する新たに診断された PCNSL の高齢患者で実施された無作為化第 II 相試験で構成され、2 つの異なる維持戦略を比較しています: 経口化学療法薬プロカルバジンと経口化学療法薬免疫調節剤レナリドマイド。
パート B:
より脆弱な患者は試験パート B に割り当てられ、導入療法として全脳放射線療法、テモゾロミドおよびリツキシマブを併用し、続いて維持療法としてテモゾロミド単剤からなる攻撃性の低い治療を受けます。
全脳放射線療法は、化学療法が禁忌の患者、特に高齢の患者に対する主な治療選択肢です。 脳への照射は通常、血液腫瘍関門の一時的な破壊に関連しており、放射線療法の開始後 1 週間から完了後 1 か月の間に発生し、その間に薬剤は腫瘍組織に最大限にアクセスできます。 したがって、アクティブな細胞増殖抑制剤の同時送達は、腫瘍取り込みの増加をもたらす可能性があります。 放射線療法とテモゾロミドの同時送達は、高悪性度神経膠腫の治療のための標準的なアプローチとして現在使用されており、より大きな照射線量の使用にもかかわらず許容可能な毒性があります。 上記に基づいて、本試験のパート B では、PCNSL に対して活性な 2 つの薬剤であるテモゾロミドとリツキシマブが全脳放射線療法に付随して送達され、放射線損傷の相乗効果、リツキシマブの抗腫瘍効果、細胞増殖抑制効果および放射線模倣効果が得られます。テモゾロミドの。 最後に、テモゾロミドの維持は、寛解導入療法に対する最初の反応後の持続的な寛解に関して有益であることが示されているため、より積極的な治療に適していない反応患者の疾患管理を改善するためのその適合性は、この試験のパート B でテストされます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Ascoli Piceno、イタリア
- Ospedale C.e G. Mazzoni
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Bari、イタリア
- Bari IRCCS Istituto Tumori
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Brescia、イタリア
- ASST Spedali Civili di Brescia
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Brindisi、イタリア
- Ospedale Antonio Perrino
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Firenze、イタリア
- Azienda Ospedaliera Universitaria (AOU) Careggi
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Meldola、イタリア
- Meldola, IRST - ISTITUTO SCIENTIFICO ROMAGNOLO PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI
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Milan、イタリア、20132
- Milano, IRCCS Ospedale San Raffaele
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Milan、イタリア
- Milano - Îstituto Besta
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Milan、イタリア
- Milano Niguarda
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Modena、イタリア
- Modena, Policlinico Universitario
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Monza、イタリア
- ASST Monza - Ospedale S. Gerardo
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Pescara、イタリア
- Pescara, Presidio Ospedaliero UOS dipartimentale centro di diagnosi e terapia Linfomi
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Piacenza、イタリア
- Piacenza
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Ravenna、イタリア
- Ravenna - Ospedale di Ravenna - IRST
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Reggio Emilia、イタリア
- Reggio Emilia - Arcispedale Santa Maria Nuova - IRCCS
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Rimini、イタリア
- AUSL della Romagna - Presidio Ospedaliero Rimini - Ospedale "Infermi"
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Roma、イタリア
- Policlinico Umberto I - Università La Sapienza
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Roma、イタリア
- Roma - Unicampus-Bio
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San Giovanni Rotondo、イタリア
- S. Giovanni Rotondo - Casa Sollievo della sofferenza
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Siena、イタリア
- Siena - Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
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Terni、イタリア
- Terni - Ospedale di Terni
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Torino、イタリア
- Torino neurooncologia - AOU CITTA' DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO
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Tricase、イタリア
- Tricase - Ospedale "Card. G. Panico"
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Udine、イタリア
- Udine, Azienda Ospedaliera Universitaria
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(pn)
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Aviano、(pn)、イタリア、33081
- Centro Di Riferimento Oncologico
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Basel、スイス
- Basel - Universitätsspital
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Bellinzona、スイス、6500
- IOSI - Oncology Institute of Southern Switzerland
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Bern、スイス
- Bern - Inselspital
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Saint Gallen、スイス
- St. Gallen - Kantonsspital
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Zürich、スイス、CH-8091
- Universitätsspital Zürich
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Aarhus、デンマーク
- Aarhus University Hospital
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Odense、デンマーク
- Odense University Hospital
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Oulu、フィンランド
- Oulu University Hospital
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Tampere、フィンランド
- Tampere University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的または細胞学的に評価されたCD20 +びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の診断。
- -定位または外科的生検、CSF細胞診検査または硝子体切除術によって得られた診断サンプル。
- 中枢神経系（脳実質および/または髄膜/CSF播種および/または眼および/または脳神経）にのみ局在するリンパ腫。
- 以前に治療を受けていない患者（以前または進行中のステロイド療法が認められた）。
- 年齢≧70歳
- 自家幹細胞移植による大量化学療法の対象とならない患者
- ECOGPS≦3。
- 十分な骨髄、心臓、腎臓、および肝臓の機能
- -子宮頸部の外科的に治癒した上皮内がん、皮膚がん、または少なくとも3年間の病気の証拠のない他のがんを除いて、以前または同時の悪性腫瘍はありません（以前のリンパ腫のある患者はいつでも適格ではありません）。
- -研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる家族的、社会学的または地理的条件がない。
- 他の実験薬との同時治療はありません。
- 経口レナリドミドまたはプロカルバジンを投与されている患者は、治験薬を他の人と共有することを避け、未使用の治験薬をすべて治験責任医師に返却することに同意する必要があります。
- 男性患者は、精管切除が成功した場合でも、レナリドミドの服用中、投与中断中、および治療中止後最大 7 日間、生殖能力のある女性との性的接触中は常にラテックスまたは合成コンドームを使用することに同意する必要があります。
- -登録前に得られた、患者または法定代理人からのインフォームドコンセント。
除外基準:
- -びまん性大細胞型B細胞リンパ腫以外のリンパ腫実体。
- 中枢神経系外疾患。
- 眼に限局したリンパ腫
- 疾患の排他的部位としての脳神経のリンパ腫浸潤
- -PCNSLに対する以前の抗腫瘍治療。
- -ASCTの対象となる患者。
- HBsAgおよびHCV陽性患者; HBsAgおよびHCV陽性患者。 HBcAb+ は、検出可能なレベルの HBVDNA がない場合の除外基準ではありません。
- HIV 疾患または免疫不全。
- 重度の付随する病気/病状 (例: 呼吸器および/または心機能の障害、最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない真性糖尿病)。
- アクティブな感染症。
- -研究で使用された抗がん剤の製品特性の要約（SmPC）で報告された禁忌による、有効成分および/または賦形剤に対する過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：レナリドミド（パートAの実験群）
パートAの患者は、導入化学免疫療法の2コースを受けます。 リツキシマブ 375 mg/m2 静脈内-6、1、15、29 日。メトトレキサート 3 g/m2 0.5 g/m2 を 15 分で。 +2.5 g/m2 で 3 時間の膨張。 2,16,30日目;プロカルバジン 60 mg/m2/日を 2～11 日目に経口投与。 各治療コースの期間は 43 日間です。 その後、患者は無作為に割り付けられ、維持療法としてレナリドミドまたはプロカルバジンが投与されます。 レナリドマイドは、24 コースで 4 週間ごとに 1 日目から 21 日目まで、1 日 25 mg の経口投与で投与されます。 |
パート A - 導入段階 研究のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース; 43 日ごと) 中、リツキシマブは 375 mg/m2 を標準注入として -6、1、2 日目に投与されます。 15＆29。 -6日目のリツキシマブは、最初のコース中にのみ送達されます。臨床要件と患者の状態に応じて、-6日目から0日目の間に配信されます。 一部の患者は、化学療法を迅速に開始する必要があります。 パート B - 導入フェーズ 高用量メトトレキサートの対象とならない患者は、同時全脳放射線療法 - テモゾロミド - リツキシマブを受けるように割り当てられます (導入パート B)。 リツキシマブは、放射線療法の 2 日目から開始して、週 4 回の用量で 375 mg/m2 を投与します。
研究のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース、43 日ごと) 中、メトトレキサートは注入として 3 g/m2 (15 分間で 0.5 g/m2) 与えられます。
+ 2.5 g/m2 (3 時間の注入で) 2 日目、16 日目、30 日目
パート A - 導入段階 試験のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース; 43 日ごと) 中、プロカルバジンは 2 日目から 11 日目まで 60 mg/m2/日で経口投与されます。 パート A - 維持期 (対照群) PRIMAIN レジメン (導入治療) の 2 コース後に応答性または病状が安定している患者は、2 つの異なる維持療法を受けるように無作為に割り付けられます。 メンテナンスは、2 回目の PRIMAIN コースの 60 日目に開始されます。 プロカルバジンは対照群を代表し、1 日目から 5 日目まで 1 日 100 mg を 6 コース、4 週間ごとに経口投与されます。 PRIMAIN レジメンの 2 コース（導入治療）後に反応性または病状が安定している患者は、2 つの異なる維持療法を受けるように無作為に割り付けられます。 メンテナンスは、2 回目の PRIMAIN コースの 60 日目に開始されます。 レナリドマイドは実験群を代表し、24 コースで 1 日目から 21 日目まで 25 mg/日を経口投与されます。 4週間ごと。 |
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アクティブコンパレータ：プロカルバジン (パート A の比較アーム)
パートAの患者は、導入化学免疫療法の2コースを受けます。 リツキシマブ 375 mg/m2 静脈内-6、1、15、29 日。メトトレキサート 3 g/m2 0.5 g/m2 を 15 分で。 +2.5 g/m2 で 3 時間の膨張。 2,16,30日目;プロカルバジン 60 mg/m2/日を 2～11 日目に経口投与。 各治療コースの期間は 43 日間です。 その後、患者は無作為に割り付けられ、維持療法としてレナリドミドまたはプロカルバジンが投与されます。 プロカルバジンを 1 日 100 mg/日、4 週間ごとに 1 日目から 5 日目に 6 コース投与する |
パート A - 導入段階 研究のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース; 43 日ごと) 中、リツキシマブは 375 mg/m2 を標準注入として -6、1、2 日目に投与されます。 15＆29。 -6日目のリツキシマブは、最初のコース中にのみ送達されます。臨床要件と患者の状態に応じて、-6日目から0日目の間に配信されます。 一部の患者は、化学療法を迅速に開始する必要があります。 パート B - 導入フェーズ 高用量メトトレキサートの対象とならない患者は、同時全脳放射線療法 - テモゾロミド - リツキシマブを受けるように割り当てられます (導入パート B)。 リツキシマブは、放射線療法の 2 日目から開始して、週 4 回の用量で 375 mg/m2 を投与します。
研究のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース、43 日ごと) 中、メトトレキサートは注入として 3 g/m2 (15 分間で 0.5 g/m2) 与えられます。
+ 2.5 g/m2 (3 時間の注入で) 2 日目、16 日目、30 日目
パート A - 導入段階 試験のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース; 43 日ごと) 中、プロカルバジンは 2 日目から 11 日目まで 60 mg/m2/日で経口投与されます。 パート A - 維持期 (対照群) PRIMAIN レジメン (導入治療) の 2 コース後に応答性または病状が安定している患者は、2 つの異なる維持療法を受けるように無作為に割り付けられます。 メンテナンスは、2 回目の PRIMAIN コースの 60 日目に開始されます。 プロカルバジンは対照群を代表し、1 日目から 5 日目まで 1 日 100 mg を 6 コース、4 週間ごとに経口投与されます。 |
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他の：放射線療法、テモゾロミドおよびリツキシマブ（単腕パート B）
高用量メトトレキサートに不適格な患者は、試験の単群第II相パートBで治療され、
その後、患者は維持療法を受け、テモゾロミドの 12 コースが 1 日目から 5 日目に投与され、最初のコースでは 150 mg/m2/d の用量で 4 週間ごとに、その後のコースでは 200 mg/m2/d の用量で投与されます。 |
パート A - 導入段階 研究のパート A で導入として投与される一次化学免疫療法 (PRIMAIN レジメン、2 コース; 43 日ごと) 中、リツキシマブは 375 mg/m2 を標準注入として -6、1、2 日目に投与されます。 15＆29。 -6日目のリツキシマブは、最初のコース中にのみ送達されます。臨床要件と患者の状態に応じて、-6日目から0日目の間に配信されます。 一部の患者は、化学療法を迅速に開始する必要があります。 パート B - 導入フェーズ 高用量メトトレキサートの対象とならない患者は、同時全脳放射線療法 - テモゾロミド - リツキシマブを受けるように割り当てられます (導入パート B)。 リツキシマブは、放射線療法の 2 日目から開始して、週 4 回の用量で 375 mg/m2 を投与します。
高用量メトトレキサートに不適格な患者は、全脳放射線療法 - テモゾロミド - リツキシマブ（誘導パートB）を併用するように割り当てられます。
全脳は、最初の 2 つの頸椎と目の後方 3 分の 2 を含む 2 つの反対側のフィールドによって照射されます。
4 ～ 10 MeV、1 日あたり 180 ～ 200 cGy の光子、週 5 回の分割が使用されます
パート B - 導入フェーズ 高用量メトトレキサートの対象とならない患者は、同時全脳放射線療法 - テモゾロミド - リツキシマブを受けるように割り当てられます (導入パート B)。 テモヨロミドは、放射線療法の全期間中、毎日 75 mg/m2/d を投与されます。 パート B - 維持段階 テモゾロミドは、パート B の維持としても投与されます。治療は、テモゾロミドが 1 日目から 5 日目に投与される 12 コースで構成され、最初のコースでは 150 mg/m2/日の用量で 4 週間ごとに投与されます。その後のコースで 200 mg/m2/d の |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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2 年間の無増悪生存期間 (PFS) - パート A
時間枠：無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最大 2 年間評価されます。
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主な目的は、標準的な寛解導入療法による疾患の安定化またはより良い反応の達成後に維持療法として投与されたレナリドミドが、プロカルバジン維持療法と比較してより高い 2 年 PFS 率をもたらすかどうかを評価することです。 対応する主要評価項目は、2 つの治療群間の 2 年 PFS の差です。 |
無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最大 2 年間評価されます。
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2 年間の無増悪生存期間 (PFS) - パート B
時間枠：メンテナンスの開始日から、最初に記録された進行の日付または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日まで、最長 2 年間評価
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メンテナンスの開始日から、最初に記録された進行の日付または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日まで、最長 2 年間評価
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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応答期間 (パート A)
時間枠：最初に反応（PRまたはCR）を評価した日から最初に進行が記録された日まで、無作為化から最大2年間評価。
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最初の反応評価（PRまたはCR）から再発/進行までの2群間の差
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最初に反応（PRまたはCR）を評価した日から最初に進行が記録された日まで、無作為化から最大2年間評価。
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回答率 (パート B)
時間枠：治療開始から病勢進行まで、維持管理開始から最長2年まで評価。
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治療に対する最良の反応として CR、PR、SD、PD を示した患者の割合
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治療開始から病勢進行まで、維持管理開始から最長2年まで評価。
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全生存期間 (OS)
時間枠：導入治療の開始日から何らかの原因による死亡の日まで、または研究終了時にまだ生存している患者の最後の訪問日まで、維持の開始から最大2年間評価されます。
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導入治療の開始日から何らかの原因による死亡の日まで、または研究終了時にまだ生存している患者の最後の訪問日まで、維持の開始から最大2年間評価されます。
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再発率とパターン
時間枠：治療開始から病勢進行まで、維持管理開始から最長2年まで評価。
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次の再発率とパターンの分析: プライマリ サイト対セカンダリ CNS サイト対 CNS 以外のサイト。 CNS 部位: 脳、髄膜、脳神経、および/または目
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治療開始から病勢進行まで、維持管理開始から最長2年まで評価。
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治療に伴う有害事象の発生率
時間枠：治療開始の2週間前から研究完了まで、平均2.5年
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有害事象および副作用の発生率と重症度の分析
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治療開始の2週間前から研究完了まで、平均2.5年
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初期および後期の神経毒性
時間枠：メンテナンスから最長2年間。
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特定の神経心理学的および生活の質のテストによって評価される初期および後期の神経毒性の発生率と重症度の分析 維持治療開始から最大2年
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メンテナンスから最長2年間。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Andrès JM Ferreri, MD、IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IELSG45
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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