老年初诊原发性中枢神经系统淋巴瘤个体化治疗研究 (FIORELLA)
新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤老年患者适应症和合并症定制治疗的随机 II 期试验（FIORELLA 试验）
原发性中枢神经系统淋巴瘤是罕见的侵袭性恶性肿瘤，通常分两步进行治疗：诱导期（联合化疗）和巩固期（患者通常接受以下其中一种治疗：全脑放疗、化疗支持通过自体干细胞移植、其他类型的化疗，或只是观察）。
由于多种原因，这种总体策略的可行性在老年患者中受到限制。
本研究涉及年龄≥70 岁的患者。 更适合的患者将接受标准化疗组合（高剂量甲氨蝶呤、丙卡巴肼和利妥昔单抗）作为诱导。 有反应的患者将接受丙卡巴肼或来那度胺作为维持治疗；目的是评估这两种药物的疗效。
较脆弱的患者将接受较不积极的治疗，包括伴随全脑放疗、替莫唑胺和利妥昔单抗作为诱导治疗，然后替莫唑胺作为维持治疗；目的是评估这种治疗组合的疗效。
研究概览
详细说明
原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 是罕见的侵袭性恶性肿瘤，主要起源于 B 细胞，占颅内肿瘤的 4% 和结外非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 4-6%。 尽管治疗有所改善，但 PCNSL 与侵袭性病程和不满意的结果相关。 诊断时的中位年龄为 61 岁，据报道年龄超过 60 岁是导致较差结果的独立因素。
PCNSL 的现代治疗包括两个阶段：诱导和巩固。 诱导阶段通常包括多种化疗组合，包括高剂量甲氨蝶呤作为关键药物，同时至少有四种不同的策略可用作巩固：全脑照射、自体干细胞移植支持的骨髓移植化疗、非清髓性化疗，观察（仅在诱导后达到完全缓解的患者中）。
由于多种原因，这种总体策略在新诊断 PCNSL 的老年患者中的可行性有限。 大剂量基于抗代谢物的化疗是 70 岁以下患者的标准诱导，但在老年患者中通常不可行。 在维持策略中，简单的观察会导致不可接受的高复发率和相关死亡率，而全脑照射和侵袭性化疗与不可接受的毒性和不良结果相关。 因此，需要旨在获得具有可接受的耐受性和降低神经认知衰退风险的持久反应的新策略，并且这些策略不仅应根据患者的年龄而且还应根据其特定的合并症和一般健康状况进行调整。
对于本试验，将邀请在参与地点接受治疗的所有年龄≥70 岁的患者参与，在签署知情同意书后，他们的基线数据将被收集到试验数据库中，包括导致筛选失败的患者数据。 这将允许通过比较纳入和排除患者的特征来验证任何潜在的筛查偏差。 然后筛选符合资格标准的患者是否适合接受或多或少的积极抗癌治疗，并相应地分配到两种不同的治疗策略。
A 部分：
更适合的患者被分配到试验 A 部分，并将接受高剂量甲氨蝶呤、丙卡巴肼和利妥昔单抗的标准组合作为诱导。 有反应的患者随后将被随机分配接受丙卡巴肼或来那度胺作为维持治疗。
丙卡巴肼是一种亲脂性口服烷化剂，很容易穿过血脑屏障（高达血浆浓度的 100%）。 丙卡巴肼没有已知的累积毒性，因此目前用作一种可行的维持治疗选择，旨在消除中枢神经系统中残留的淋巴瘤细胞并降低复发风险。 来那度胺是一种口服免疫调节剂，对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（PCNSL 中最常见的类别）有活性，可以服用多年，显示出极好的安全性。 在此背景下，本试验的 A 部分包括一项针对新诊断 PCNSL 的老年患者进行的随机 II 期试验，该试验对基于大剂量甲氨蝶呤的化疗有反应，比较两种不同的维持策略：口服化疗药物丙卡巴肼和口服免疫调节剂来那度胺。
B 部分：
较脆弱的患者被分配到试验 B 部分，并将接受较不积极的治疗，包括同时进行全脑放疗、替莫唑胺和利妥昔单抗作为诱导治疗，然后是替莫唑胺单药作为维持治疗。
全脑放疗是化疗禁忌症患者，尤其是老年患者的主要治疗选择。 脑部照射通常与血肿瘤屏障的短暂破坏有关，发生在放疗开始后 1 周至放疗结束后 1 个月，在此期间，药剂可以最大程度地进入肿瘤组织。 因此，活性细胞抑制剂的伴随递送可能导致肿瘤摄取增加。 放疗和替莫唑胺联合给药目前被用作治疗高级别胶质瘤的标准方法，尽管使用了更大的照射剂量，但毒性可以接受。 基于上述，在本试验的 B 部分中，替莫唑胺和利妥昔单抗这两种对 PCNSL 具有活性的药物与全脑放疗同时给药，以获得辐射损伤、利妥昔单抗的抗肿瘤作用以及细胞生长抑制和拟放疗作用的协同作用替莫唑胺。 最后，替莫唑胺维持治疗已证明对诱导治疗初始反应后的持续缓解有益，因此将在本试验的 B 部分中测试其对改善不适合更积极治疗的反应患者的疾病控制的适用性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aarhus、丹麦
- Aarhus University Hospital
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Odense、丹麦
- Odense University Hospital
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Ascoli Piceno、意大利
- Ospedale C.e G. Mazzoni
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Bari、意大利
- Bari IRCCS Istituto Tumori
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Brescia、意大利
- ASST Spedali Civili di Brescia
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Brindisi、意大利
- Ospedale Antonio Perrino
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Firenze、意大利
- Azienda Ospedaliera Universitaria (AOU) Careggi
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Meldola、意大利
- Meldola, IRST - ISTITUTO SCIENTIFICO ROMAGNOLO PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI
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Milan、意大利、20132
- Milano, IRCCS Ospedale San Raffaele
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Milan、意大利
- Milano - Îstituto Besta
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Milan、意大利
- Milano Niguarda
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Modena、意大利
- Modena, Policlinico Universitario
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Monza、意大利
- ASST Monza - Ospedale S. Gerardo
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Pescara、意大利
- Pescara, Presidio Ospedaliero UOS dipartimentale centro di diagnosi e terapia Linfomi
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Piacenza、意大利
- Piacenza
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Ravenna、意大利
- Ravenna - Ospedale di Ravenna - IRST
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Reggio Emilia、意大利
- Reggio Emilia - Arcispedale Santa Maria Nuova - IRCCS
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Rimini、意大利
- AUSL della Romagna - Presidio Ospedaliero Rimini - Ospedale "Infermi"
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Roma、意大利
- Policlinico Umberto I - Università La Sapienza
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Roma、意大利
- Roma - Unicampus-Bio
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San Giovanni Rotondo、意大利
- S. Giovanni Rotondo - Casa Sollievo della sofferenza
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Siena、意大利
- Siena - Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
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Terni、意大利
- Terni - Ospedale di Terni
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Torino、意大利
- Torino neurooncologia - AOU CITTA' DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO
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Tricase、意大利
- Tricase - Ospedale "Card. G. Panico"
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Udine、意大利
- Udine, Azienda Ospedaliera Universitaria
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(pn)
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Aviano、(pn)、意大利、33081
- Centro di Riferimento Oncologico
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Basel、瑞士
- Basel - Universitätsspital
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Bellinzona、瑞士、6500
- IOSI - Oncology Institute of Southern Switzerland
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Bern、瑞士
- Bern - Inselspital
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Saint Gallen、瑞士
- St. Gallen - Kantonsspital
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Zürich、瑞士、CH-8091
- Universitätsspital Zürich
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Oulu、芬兰
- Oulu University Hospital
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Tampere、芬兰
- Tampere University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- CD20+ 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的组织学或细胞学评估诊断。
- 通过立体定向或手术活检、脑脊液细胞学检查或玻璃体切除术获得的诊断样本。
- 淋巴瘤仅局限于中枢神经系统（脑实质和/或脑膜/脑脊液播散和/或眼睛和/或颅神经）。
- 以前未经治疗的患者（以前或正在进行的类固醇治疗入院）。
- 年龄≥70岁
- 不适合接受自体干细胞移植支持的大剂量化疗的患者
- ECOG PS≤3。
- 足够的骨髓、心脏、肾脏和肝脏功能
- 除了手术治愈的宫颈原位癌、皮肤癌或其他没有疾病证据的癌症外，既往或并发恶性肿瘤至少 3 年（既往有淋巴瘤的患者不符合条件）。
- 没有任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的家庭、社会学或地理条件。
- 不得与其他实验药物同时治疗。
- 接受口服来那度胺或丙卡巴肼的患者必须同意避免与他人共用研究药物并将所有未使用的研究药物退还给研究者。
- 男性患者必须同意在服用来那度胺期间与具有生殖潜力的女性进行任何性接触期间、剂量中断期间以及治疗停止后长达 7 天内始终使用乳胶或合成避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术。
- 注册前获得患者或法定代表人的知情同意。
排除标准：
- 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤以外的淋巴瘤实体。
- CNS 外疾病。
- 淋巴瘤仅局限于眼睛
- 颅神经淋巴瘤浸润是唯一的疾病部位
- PCNSL 的先前抗肿瘤治疗。
- 符合 ASCT 条件的患者。
- HBsAg 和 HCV 阳性患者； HBsAg 和 HCV 阳性患者。 在没有可检测水平的 HBVDNA 时，HBcAb+ 不是排除标准。
- HIV 疾病或免疫缺陷。
- 严重的伴随疾病/医疗状况（例如 呼吸和/或心脏功能受损，尽管进行了最佳医疗管理仍未控制糖尿病）。
- 活动性传染病。
- 根据研究中使用的抗癌药物的产品特性摘要 (SmPC) 中报告的禁忌症，对任何活性成分和/或任何赋形剂过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：来那度胺（A 部分的实验臂）
A部分的患者将接受2个疗程的诱导化学免疫治疗： 利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射第-6、1、15、29 天；甲氨蝶呤 3 g/m2 15 分钟内 0.5 g/m2。 +2.5 g/m2 in 3 小时信息。第 2、16、30 天；第 2 至 11 天口服丙卡巴肼 60 mg/m2/d。 每个疗程的持续时间为43天。 然后患者将被随机分配接受来那度胺或丙卡巴肼作为维持治疗。 来那度胺每 4 周第 1 至 21 天口服 25 毫克/天，共 24 个疗程 |
A 部分 - 诱导阶段 在研究的 A 部分中作为诱导进行的主要化学免疫疗法（主要方案，2 个疗程；每 43 天）期间，在第 -6、1、1、5 天给予利妥昔单抗 375 mg/m2 作为标准输注15 和 29。 -6 天的利妥昔单抗仅在第一个疗程期间递送；它将根据临床要求和患者的情况在第 -6 天和第 0 天之间交付。 一些患者需要开始快速化疗。 B 部分 - 诱导阶段 不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将被分配接受伴随的全脑放疗 - 替莫唑胺 - 利妥昔单抗（诱导部分 B）。 从放疗第 2 天开始，利妥昔单抗剂量为 375 mg/m2，每周给药 4 次。
在研究的 A 部分作为诱导进行的主要化学免疫治疗（PRIMAIN 方案，2 个疗程；每 43 天）期间，给予甲氨蝶呤 3 g/m2 输注（15 分钟内 0.5 g/m2。
+ 2.5 g/m2 在 3 小时输液中）第 2、16 和 30 天
A 部分 - 诱导阶段 在研究的 A 部分中作为诱导进行的主要化学免疫疗法（主要方案，2 个疗程；每 43 天）期间，从第 2 天到第 11 天口服丙卡巴肼 60 mg/m2/d A 部分 - 维持阶段（对照组） 在两个疗程的 PRIMAIN 方案（诱导治疗）后有反应或病情稳定的患者将被随机分配接受两种不同的维持治疗。 维护将从第 2 个 PRIMAIN 课程的第 60 天开始。 丙卡巴肼代表对照组，从第 1 天到第 5 天口服 100 mg/d，共 6 个疗程，每 4 周一次。 在 PRIMAIN 方案（诱导治疗）两个疗程后有反应或疾病稳定的患者将被随机分配接受两种不同的维持治疗。 维护将从第 2 个 PRIMAIN 课程的第 60 天开始。 来那度胺代表实验组，从第 1 天到第 21 天口服 25 mg/d，共 24 个疗程；每 4 周一次。 |
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有源比较器：丙卡巴肼（A 部分的比较臂）
A部分的患者将接受2个疗程的诱导化学免疫治疗： 利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射第-6、1、15、29 天；甲氨蝶呤 3 g/m2 15 分钟内 0.5 g/m2。 +2.5 g/m2 in 3 小时信息。第 2、16、30 天；第 2 至 11 天口服丙卡巴肼 60 mg/m2/d。 每个疗程的持续时间为43天。 然后患者将被随机分配接受来那度胺或丙卡巴肼作为维持治疗。 丙卡巴肼 100 mg/d 口服，每 4 周第 1 至 5 天，共 6 个疗程 |
A 部分 - 诱导阶段 在研究的 A 部分中作为诱导进行的主要化学免疫疗法（主要方案，2 个疗程；每 43 天）期间，在第 -6、1、1、5 天给予利妥昔单抗 375 mg/m2 作为标准输注15 和 29。 -6 天的利妥昔单抗仅在第一个疗程期间递送；它将根据临床要求和患者的情况在第 -6 天和第 0 天之间交付。 一些患者需要开始快速化疗。 B 部分 - 诱导阶段 不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将被分配接受伴随的全脑放疗 - 替莫唑胺 - 利妥昔单抗（诱导部分 B）。 从放疗第 2 天开始，利妥昔单抗剂量为 375 mg/m2，每周给药 4 次。
在研究的 A 部分作为诱导进行的主要化学免疫治疗（PRIMAIN 方案，2 个疗程；每 43 天）期间，给予甲氨蝶呤 3 g/m2 输注（15 分钟内 0.5 g/m2。
+ 2.5 g/m2 在 3 小时输液中）第 2、16 和 30 天
A 部分 - 诱导阶段 在研究的 A 部分中作为诱导进行的主要化学免疫疗法（主要方案，2 个疗程；每 43 天）期间，从第 2 天到第 11 天口服丙卡巴肼 60 mg/m2/d A 部分 - 维持阶段（对照组） 在两个疗程的 PRIMAIN 方案（诱导治疗）后有反应或病情稳定的患者将被随机分配接受两种不同的维持治疗。 维护将从第 2 个 PRIMAIN 课程的第 60 天开始。 丙卡巴肼代表对照组，从第 1 天到第 5 天口服 100 mg/d，共 6 个疗程，每 4 周一次。 |
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其他：放疗、替莫唑胺和利妥昔单抗（单臂 B 部分）
不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将在试验的单臂 II 期 B 部分中接受治疗，并将接受
然后，患者将在第 1-5 天接受 12 个疗程的替莫唑胺维持治疗，每 4 周一次，第一个疗程的剂量为 150 mg/m2/d，随后的疗程为 200 mg/m2/d。 |
A 部分 - 诱导阶段 在研究的 A 部分中作为诱导进行的主要化学免疫疗法（主要方案，2 个疗程；每 43 天）期间，在第 -6、1、1、5 天给予利妥昔单抗 375 mg/m2 作为标准输注15 和 29。 -6 天的利妥昔单抗仅在第一个疗程期间递送；它将根据临床要求和患者的情况在第 -6 天和第 0 天之间交付。 一些患者需要开始快速化疗。 B 部分 - 诱导阶段 不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将被分配接受伴随的全脑放疗 - 替莫唑胺 - 利妥昔单抗（诱导部分 B）。 从放疗第 2 天开始，利妥昔单抗剂量为 375 mg/m2，每周给药 4 次。
不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将被分配接受伴随的全脑放疗-替莫唑胺-利妥昔单抗（诱导 B 部分）。
全脑将被两个相对的横向区域照射，包括前两个颈椎和眼睛后部的三分之二。
每天使用 4 - 10 MeV、180 - 200 cGy 的光子，每周使用 5 个部分
B 部分 - 诱导阶段 不符合高剂量甲氨蝶呤资格的患者将被分配接受伴随的全脑放疗 - 替莫唑胺 - 利妥昔单抗（诱导部分 B）。 在整个放疗期间每天给予替莫优胺 75 mg/m2/d。 B 部分 - 维持阶段 替莫唑胺也作为 B 部分的维持治疗。治疗包括 12 个疗程，其中替莫唑胺在第 1-5 天给药，每 4 周一次，第一个疗程的剂量为 150 mg/m2/d，以及在后续课程中为 200 mg/m2/d， |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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两年无进展生存期 (PFS) - A 部分
大体时间：从随机化日期到首次记录到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 2 年。
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主要目的是评估来那度胺作为疾病稳定后的维持治疗或标准诱导治疗的更好反应是否会导致与丙卡巴肼维持治疗相比更高的 2 年 PFS 率。 相应的主要终点是两个治疗组之间 2 年 PFS 的差异。 |
从随机化日期到首次记录到进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达 2 年。
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两年无进展生存期 (PFS) - B 部分
大体时间：从维持治疗开始之日到第一次有记录的进展之日或任何原因导致的死亡之日，以先到者为准，评估长达 2 年
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从维持治疗开始之日到第一次有记录的进展之日或任何原因导致的死亡之日，以先到者为准，评估长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应持续时间（A 部分）
大体时间：从第一次评估反应（PR 或 CR）之日到第一次记录进展的日期，从随机化开始评估长达 2 年。
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两组之间从第一次评估反应（PR 或 CR）到复发/进展的时间差异
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从第一次评估反应（PR 或 CR）之日到第一次记录进展的日期，从随机化开始评估长达 2 年。
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回应率（B 部分）
大体时间：从治疗开始到疾病进展，从维持开始评估最多 2 年。
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显示 CR、PR、SD、PD 为最佳治疗反应的患者比例
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从治疗开始到疾病进展，从维持开始评估最多 2 年。
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总生存期（OS）
大体时间：从诱导治疗开始之日到任何原因死亡之日或研究结束时仍然活着的患者最后一次就诊之日，从维持治疗开始评估长达 2 年。
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从诱导治疗开始之日到任何原因死亡之日或研究结束时仍然活着的患者最后一次就诊之日，从维持治疗开始评估长达 2 年。
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复发率和模式
大体时间：从治疗开始到疾病进展，从维持开始评估最多 2 年。
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分析以下复发率和模式：原发部位与次要 CNS 部位与 CNS 外部位； CNS 部位：大脑、脑膜、颅神经和/或眼睛
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从治疗开始到疾病进展，从维持开始评估最多 2 年。
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治疗紧急不良事件的发生率
大体时间：从治疗开始前 2 周到研究完成，平均 2.5 年
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不良事件及不良反应发生率及严重程度分析
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从治疗开始前 2 周到研究完成，平均 2.5 年
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早期和晚期神经毒性
大体时间：从维护到 2 年。
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从维持治疗开始长达 2 年的特定神经心理学和生活质量测试评估的早期和晚期神经毒性的发生率和严重程度的分析
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从维护到 2 年。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Andrès JM Ferreri, MD、IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- IELSG45
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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