気管支肺異形成の治療のための吸入コルチコステロイド

研究の質問:

人工呼吸器を装着した早産児における吸入ステロイド (HFA-BDP) の有効用量はどれくらいですか? 材料と方法 目的: この研究の主な目的は、人工呼吸器を装着した早産児における吸入ステロイド (HFA-BDP を使用) の最適用量を決定することです。 この研究の結果は、長期の神経発達転帰に悪影響を与えることなく、吸入ステロイドが人工呼吸器を装着した早産児のCLDの減少に関連しているかどうかを判断するのに十分な検出力を備えた、その後のランダム化プラセボ対照試験で使用される吸入ステロイドの用量を決定することになる。 。

研究デザイン:漸増用量範囲研究 研究対象集団:サニーブルック・アンド・ウィメンズ・カレッジ保健科学センターおよびマウント・サイナイ病院のNICUに入院している出生体重<1,250グラム、在胎週数<32週の乳児 対象基準:出生体重<1,250グラム、在胎週数年齢 < 32 週、補助機械換気の必要性 (換気回数 > 15 呼吸/分、吸気ガスの分数酸素濃度 (Fio2) > 0.3 ただし < 0.6)、生後 10 ～ 21 日、48 歳以上の安定した換気要件登録の72時間前 除外基準：実際の敗血症または敗血症の疑い、先天性心肺奇形、動脈管開存症、壊死性腸炎の存在、消化管出血または穿孔、全身デキサメタゾンによる治療 治療期間：7日間 薬物療法：新生児のグループが治療されるデキサメタゾンで見られる効果と同等の効果または重大な副作用が観察されるまで、HFA-BDP の用量を段階的に増やしていきます。 次の用量に進む前に、10 人の新生児が各用量レベルで治療されます。 各新生児は 1 回のみの投与で治療されます。

Bowser らは、エアロゾル送達チャンバー (Aerochamber) および気管内チューブ (カフなし Portex 3.5、3.0、および 2.5) を介した HFA-BDP (QVAR*) および CPC-BDP MDI (Beclovent) の薬物沈着の in vitro 評価を低濃度で実施しました。一回換気量。 PARI Compas Breath Simulator は、新生児と乳児の呼吸サイクルをシミュレートするために使用されました。 両方の製剤およびすべての気管内チューブについて、一回換気量での出力 (*g) が大幅に増加し、吸気流量が増加しました。 3.5 気管内チューブ側は、より小さい気管内チューブと比較して、すべての一回換気量および両方の製剤においてより大きな出力/パフを与えました。 QVAR ではベクロベンよりも多くの in vitro 沈着が測定され、この新しい HFA-BDP MDI 製剤の挿管された乳児への肺への in vivo 送達が増加する可能性があります。

したがって、この研究の目的のために、次の用量のジプロピオン酸ベクロメタゾン (HFA-BDP、QVAR*) を評価します。

1. 200・g入札
2. 400・g入札
3. 600・g入札
4. 800*g/日 吸入ステロイドは、Trudell Canada 製の特別に設計された新生児用エアロゾル送達システムを使用して投与されます (図、付録 I を参照)。 このデバイスは、一方の側が気管内チューブに直接接続され、もう一方の側が人工呼吸器回路に接続されます。 人工呼吸器の設定は、呼気一回換気量が 7ml/kg (出生体重に基づく)、呼吸数が 30 回/分、吸気時間が 0.5 秒になるように一時的に調整されます。 MDI からの各作動の間には 1 分の間隔があります。 治療期間全体を通して、継続的な心臓および酸素飽和度のモニタリングが使用されます。 最後の一服が投与されてから 1 分後に、分娩システムが取り外され、赤ちゃんは以前に使用されていた人工呼吸器の設定に戻ります。 1日の総用量を2回に分けて投与します。

研究期間中に乳児が抜管された場合、吸入薬の投与は中止される。

結果の測定 - 有効性 主な結果: 治療の 2 日前から研究期間の最後の 2 日間または研究期間中の抜管までの Fio2 の減少。 次の 48 時間以内に乳児が補助換気を必要としない場合、抜管は成功したと見なされます。 追加の Fio2 が 75% 以上減少した場合は、有意な改善とみなされます（つまり、ベースライン Fio2 が 0.51 で、治療期間終了時に必要な Fio2 が 0.28 [0.21 + 0.25 (0.51-0.21)] 未満の赤ちゃんは、治療は成功したとみなされます）。

二次的な結果:

換気状態: 換気率 平均気道内圧 ピーク吸気圧 換気パラメータは、上記の Fio2 と同じ時間間隔で評価されます。

有害事象のモニタリング 各患者は、研究者によって有害事象がないか注意深く監視されます。 以下のイベントが特に監視されます。

1. 高血圧：自動血圧計（Dinamap、Criticon Inc.）を使用して、血圧（BP）を12時間ごとに記録します。 高血圧は、乳児の在胎期間および出生後年齢の平均より 2 SD を超える血圧として定義されます。
2. 高血糖: ステロイドを服用している乳児に対する看護標準プロトコールに従って、尿と血糖が監視されます。 高血糖は、血糖値 > 10 *mol/L として定義されます。
3. 成長: 体重と頭囲は、研究期間の完了前後に記録されます。
4. 感染症: 敗血症は、血液培養または脳脊髄液培養陽性、または肺炎の臨床診断による抗生物質療法の必要性として定義されます。
5. 摂食不耐症、壊死性腸炎、または腸穿孔の証拠が注目されます。
6. 口や喉のカンジダ症が注目されます。 評価は、重症度、強度、および治験薬の投与との関係について行われます。 研究者の意見において、有害事象が許容できない場合には、患者は研究から離脱され、有害事象が解決するまで、またはその不可逆的な性質について結論が得られるまで監視される。

視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）の抑制：

副腎抑制は重要な副作用であり、グルココルチコイド療法中に（特に全身投与された場合に）発生します。 未成熟な HPA 軸に対するグルココルチコイド療法のさまざまな影響に関しては、論争が存在します。 治療の用量と期間、副腎機能評価の方法とタイミング、患者間のばらつきは、抑制の程度と期間に影響を与えます。 また、極度未熟児の正常な HPA 機能については合意がありません。 したがって、薬物が非常に短期間投与されるこのパイロット研究の目的では、HPA 軸は調査されません。 HPA 軸の評価は、より大規模なランダム化比較試験の一部となります。

治験責任医師が臨床的に関連するとみなした臨床検査異常は、CRF の有害事象ページに報告されます。

さらに、「重篤」の定義を満たす有害事象および臨床検査異常は、重篤な有害事象フォームで詳細に報告する必要があります。

各 AE の兆候と症状は、開始日と終了日、強度、治験薬との関係、とられた措置と結果など、詳細に説明される必要があります。

安全性評価 有害事象は以下のように追跡されます。 重篤な有害事象が発生するたびに、安全監視委員会に報告が行われ、有害事象と治験薬投与との関係が調査されます。 重篤な有害事象が治療法に「おそらく関連している」と思われる場合には、研究の中止が検討されます。 一連の重篤な AE 事象が治験薬による治療に「関連している可能性がある」と思われる場合、または一連の軽微な事象が治験薬による治療に「おそらく関連している」と思われる場合、研究も中止される場合があります。 REB、3M ファーマシューティカルズ、および HPB には、そのようなすべての審議が常に通知されます。 安全委員会のメンバーには、MSHの証拠に基づく新生児ケアおよび結果研究ディレクターのArne Ohlsson博士、SWCHSCの新生児科医スタッフのElizabeth Asztalos博士、およびMSHの生物統計学者のJoseph Beyeneが含まれます。 特定の用量レベルで 10 人の新生児を登録した後、安全委員会は有効性と安全性についてデータを検討するよう要求されます。 利益がない場合、または重大な有害事象が認められない場合は、次の用量レベルに移行することが決定されます。

離脱プロトコル 呼吸療法士は、換気から離脱するために設定された基準を使用します。 治療開始の 48 時間前に、ベースラインの人工呼吸器の設定が記録されます。 研究期間中、経皮pCO2モニターが毎日適用されます。 血液ガス（毛細管または動脈）は、臨床上の指示に従って実行されます。臨床状態、酸素要求量 (酸素飽和度) または経皮 pCO2 の変化に応じて。 酸素飽和度を 90 ～ 95%、二酸化炭素圧を 45 ～ 60 mm Hg (5.8 ～ 7.8) に維持するように、酸素の補給と換気が調整されます。 KPA）および血液pHが少なくとも7.25であること。 臨床的に必要な場合は、平均気道内圧が 8 mm Hg に達するまで近位気道内圧を 2 mm Hg ずつ下げ、その後、人工呼吸器の呼吸数を 2 ～ 5 回/分の割合で 10 回/分の割合まで下げます。 12呼吸/分を達成します。 新生児は、10〜12呼吸/分の速度、平均気道内圧8mmHgおよびFio2濃度<0.3で抜管されます。 抜管後の経鼻CPAPの必要性について記録が作成されます。

サンプルサイズの推定 研究デザインは、吸入ステロイドの有効用量と安全な用量の両方を特定することを目的とした漸増用量範囲研究です。 各用量カテゴリーに 10 人の乳児が登録されます。 所定の用量グループで治療効果が達成された場合、または重大な副作用が認められた場合、研究は中止されます。 治療効果は、主要転帰を満たした10人中6人以上の乳児のグループで生じたとみなされる[デキサメタゾン療法で予想される反応に基づく - Ohlssonらのデータ(修士論文からの未発表データ)]。

統計分析 反復測定の分散分析を使用して、各投与群における経時的な治療効果を評価します。 この分析は、Fio2 と換気パラメータに適用されます。