吸入皮质类固醇治疗支气管肺发育不良

研究问题：

通气早产儿吸入类固醇 (HFA-BDP) 的有效剂量是多少？ 材料和方法 目的：本研究的主要目的是确定通气早产儿吸入类固醇的最佳剂量（使用 HFA-BDP）。 这项研究的结果将确定吸入类固醇的剂量，用于随后的随机安慰剂对照试验，该试验具有足够的效力来确定吸入类固醇是否与通气早产儿 CLD 的减少有关，并且对长期神经发育结果没有任何不利影响.

研究设计：递增剂量范围研究 研究人群：出生体重 < 1,250 克且胎龄 < 32 周的婴儿入住 Sunnybrook 和女子学院健康科学中心和西奈山医院的 NICU 纳入标准：出生体重 < 1,250 克且妊娠期年龄 < 32 周，需要辅助机械通气（通气速率 > 15 次/分钟，吸入气体氧浓度分数 (FiO2) > 0.3 但 < 0.6），产后 10-21 天，48-40 岁期间通气需求稳定入组前 72 小时 排除标准：实际或疑似败血症、先天性心肺畸形、动脉导管未闭、存在坏死性小肠结肠炎、胃肠道出血或穿孔、全身性地塞米松治疗 治疗持续时间：7 天 药物治疗方案：新生儿组将接受治疗随着 HFA-BDP 剂量的增加，直到疗效等于地塞米松或观察到明显的副作用。 在进入下一个剂量之前，将在每个剂量水平上治疗 10 名新生儿。 每个新生儿将只接受一剂治疗。

Bowser 等人对 HFA-BDP (QVAR*) 和 CPC-BDP MDI (Beclovent) 通过气雾剂输送室 (Aerochamber) 和气管导管（无套囊 Portex 3.5、3.0 和 2.5）在低浓度下的药物沉积进行了体外评估潮汐量。 PARI Compas 呼吸模拟器用于模拟新生儿和婴儿的呼吸周期。 对于这两种制剂和所有气管插管，输出量 (*g) 在潮气量和吸气流速增加时显着增加。 与较小的气管插管相比，3.5 英寸的气管插管侧在所有潮气量和两种配方中都提供了更大的输出量/抽吸量。 测量到 QVAR 的体外沉积比 beclovent 更大，这可能导致这种新的 HFA-BDP MDI 制剂向插管婴儿的肺部有更多的体内递送

因此，为了本研究的目的，将评估以下剂量的倍氯米松二丙酸酯（HFA-BDP，QVAR*）：

1. 200 *克出价
2. 400 *克出价
3. 600 *克出价
4. 800 *g bid 吸入类固醇将使用由 Trudell Canada 制造的专门设计的新生儿气雾剂输送系统进行给药（参见图表，附录 I）。 该设备将在一侧直接连接到气管导管，另一侧连接呼吸机回路。 呼吸机设置将暂时调整为达到 7ml/kg 的呼气潮气量（基于出生体重）和 30 次呼吸/分钟的速率以及 0.5 秒的吸气时间。 MDI 的每次启动之间会有一分钟的间隔。 在整个治疗期间将使用连续的心脏和氧饱和度监测。 最后一次吸气一分钟后，输送系统将被移除，婴儿将恢复到之前使用的呼吸机设置。 每日总剂量将分两次给药。

如果婴儿在研究期间拔管，吸入药物的给药将停止。

结果测量 - 功效 主要结果：从治疗前 2 天到研究期最后 2 天的 Fio2 降低或研究期间拔管。 如果婴儿在接下来的 48 小时内不需要辅助通气，则认为拔管成功。 额外的 Fio2 减少 75% 或更多将被视为显着改善（即基线 Fio2 为 0.51 的婴儿在治疗期结束时需要小于 0.28 [0.21 + 0.25 (0.51-0.21)] 将是视为治疗成功）。

次要结果：

通气状态：呼吸机速率 平均气道压力 吸气峰压 通气参数将在与上述 Fio2 相同的时间间隔内进行评估。

不良事件监测研究人员将仔细监测每位患者的不良事件。 以下事件将被专门监控。

1. 高血压：使用自动血压计（Dinamap，Criticon Inc.）每 12 小时测量一次血压 (BP)。 高血压定义为 BP 高于婴儿胎龄和产后年龄平均值 2 个标准差以上。
2. 高血糖：将根据使用类固醇的婴儿的护理标准方案监测尿液和血糖。 高血糖定义为血糖 > 10 *mol/L。
3. 生长：在研究期结束之前和之后记录体重和头围。
4. 感染：脓毒症定义为由于血液或脑脊液培养阳性或肺炎临床诊断而需要抗生素治疗。
5. 将注意到喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎或肠穿孔的证据。
6. 会注意到口腔和喉咙的念珠菌病。 将评估严重性、强度和与研究药物给药的关系。 如果研究者认为不良事件不可耐受，则患者将退出研究并进行监测，直至不良事件解决或得出关于其不可逆转性质的结论。

抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA)：

肾上腺抑制是一种重要的不良反应，发生在糖皮质激素治疗期间（尤其是全身给药时）。 关于糖皮质激素治疗对未成熟 HPA 轴的不同影响存在争议。 治疗的剂量和持续时间、肾上腺功能评估的方法和时间以及患者间的差异会影响抑制的程度和持续时间。 此外，对于极早产儿的正常 HPA 功能也没有达成共识。 因此，为了本试验研究的目的，其中药物给药时间非常短，将不研究 HPA 轴。 HPA 轴的评估将成为更大的随机对照试验的一部分。

研究者认为具有临床相关性的实验室测试异常将报告在 CRF 的不良事件页面上。

此外，必须在严重不良事件表中详细报告符合“严重”定义的不良事件和实验室测试异常。

应详细描述每个 AE 的体征和症状：开始和停止日期、强度、与研究产品的关系、采取的措施和结果。

安全评估不良事件将如下所述进行跟踪。 在每次严重的 AE 之后，将通知安全监控委员会并将调查 AE 与研究药物管理之间的关系。 任何时候认为严重的 AE 与治疗“可能相关”时，都会考虑停止研究。 如果一系列严重的 AE 事件被认为与研究药物治疗“可能相关”或一系列次要事件被认为“可能相关”，则研究也可能会停止。 REB、3M pharmaceuticals 和 HPB 将随时了解所有此类审议情况。 安全委员会的成员包括 MSH 循证新生儿护理和结果研究主任 Arne Ohlsson 博士、SWCHSC 新生儿科医生 Elizabeth Asztalos 博士和 MSH 生物统计学家 Joseph Beyene。 在以特定剂量水平招募 10 名新生儿后，将要求安全委员会审查数据的有效性和安全性。 如果没有发现益处或没有显着不良事件，则将决定转向下一个剂量水平。

撤机协议 呼吸治疗师将使用设定的标准来撤机。 在治疗开始前 48 小时，将记录呼吸机的基线设置。 在研究期间每天使用经皮 pCO2 监测器。 血气（毛细血管或动脉）将按照临床指示进行：即。响应临床状态、氧气需求（氧饱和度）或经皮 pCO2 的变化。 将调整补充氧气和通气以维持氧饱和度 90-95%，二氧化碳分压在 45-60mm Hg (5.8-7.8 KPA) 和至少 7.25 的血液 pH 值。 如果有临床指征，近端气道压力将以 2 毫米汞柱的递减量降低，直到达到 8 毫米汞柱的平均气道压力，之后呼吸机频率将以 2-5 次呼吸/分钟的递减量降低，直到 10-达到 12 次呼吸/分钟。 新生儿将以 10-12 次呼吸/分钟的速度拔管，平均气道压力为 8 毫米汞柱，Fio2 浓度 < 0.3。 将记录拔管后是否需要经鼻 CPAP。

样本量估计 该研究设计是一项递增剂量范围研究，旨在确定吸入类固醇的有效剂量和安全剂量。 每个剂量类别将招募 10 名婴儿。 如果在给定剂量组中达到治疗效果或注意到显着的副作用，则研究将停止。 10 名婴儿中有 6 名或更多的婴儿达到主要结果[基于地塞米松治疗的预期反应 - 来自 Ohlsson 等人的数据（来自 MSc 论文的未发表数据）]。

统计分析重复测量的方差分析将用于评估每个剂量组的治疗随时间的影响。 该分析将应用于 Fio2 和通气参数