Corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento della displasia broncopolmonare

Domanda di ricerca:

Qual è la dose efficace di steroidi inalatori (HFA-BDP) nei neonati pretermine ventilati? Materiale e metodi Obiettivo: lo scopo principale di questo studio è determinare la dose ottimale di steroidi per via inalatoria (usando HFA-BDP) nei neonati pretermine ventilati. Il risultato di questo studio determinerà la dose di steroidi per via inalatoria da utilizzare per un successivo studio randomizzato controllato con placebo con potenza sufficiente per determinare se lo steroide per via inalatoria è associato alla riduzione del CLD nei neonati pretermine ventilati senza alcun effetto dannoso sull'esito dello sviluppo neurologico a lungo termine .

Disegno dello studio: studio di scala della dose crescente Popolazione dello studio: bambini con peso alla nascita < 1.250 grammi ed età gestazionale < 32 settimane ricoverati in terapia intensiva neonatale al Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center e al Mount Sinai Hospital Criteri di inclusione: peso alla nascita < 1.250 grammi e gestazione età < 32 settimane, Necessità di ventilazione meccanica assistita (frequenza di ventilazione > 15 respiri/min e concentrazione di ossigeno frazionale del gas inspirato (FiO2) > 0,3 ma < 0,6), Età postnatale 10-21 giorni, Requisiti ventilatori stabili oltre i 48- 72 ore prima dell'arruolamento Criteri di esclusione: sepsi effettiva o sospetta, malformazione cardiorespiratoria congenita, dotto arterioso pervio, presenza di enterocolite necrotizzante, emorragia o perforazione gastrointestinale, trattamento con desametasone sistemico Durata della terapia: 7 giorni Regime farmacologico: verranno trattati gruppi di neonati con una dose crescente di HFA-BDP fino a quando non si osservano un'efficacia uguale a quella osservata con desametasone o effetti collaterali significativi. 10 neonati saranno trattati a ciascun livello di dosaggio prima di passare alla dose successiva. Ogni neonato sarà trattato con una sola dose.

Bowser et al hanno eseguito una valutazione in vitro della deposizione di farmaci di HFA-BDP (QVAR*) e CPC-BDP MDI (Beclovent) attraverso una camera di erogazione di aerosol (Aerochamber) e un tubo endotracheale (Portex 3.5, 3.0 e 2.5 non cuffiato) a bassa volumi correnti. Il PARI Compas Breath Simulator è stato utilizzato per simulare cicli respiratori neonatali e infantili. Per entrambe le formulazioni e tutti i tubi endotracheali, l'output (*g) è aumentato significativamente al volume corrente e le velocità del flusso inspiratorio sono aumentate. Il lato del tubo endotracheale da 3,5 ha dato una maggiore uscita/puff a tutti i volumi correnti e per entrambe le formulazioni rispetto ai tubi endotracheali più piccoli. È stata misurata una maggiore deposizione in vitro per QVAR rispetto a beclovent, che potrebbe portare a una maggiore erogazione in vivo al polmone di questa nuova formulazione di HFA-BDP MDI ai neonati intubati

Pertanto, ai fini di questo studio verrà valutato il beclometasone dipropionato (HFA-BDP, QVAR*) nelle seguenti dosi:

1. offerta 200 * g
2. offerta 400 * g
3. offerta 600 * g
4. 800 * g bid Gli steroidi per via inalatoria verranno somministrati utilizzando un sistema di erogazione di aerosol neonatale appositamente progettato prodotto da Trudell Canada (vedere diagramma, Appendice I). Il dispositivo sarà collegato direttamente al tubo endotracheale da un lato con il circuito del ventilatore dall'altro. Le impostazioni del ventilatore verranno regolate temporaneamente per raggiungere un volume corrente espiratorio di 7 ml/kg (basato sul peso alla nascita) e una frequenza di 30 respiri/min e un tempo inspiratorio di 0,5 secondi. Ci sarà un intervallo di un minuto tra ogni attivazione da parte dell'MDI. Il monitoraggio continuo della saturazione cardiaca e dell'ossigeno sarà utilizzato per tutto il periodo di trattamento. Un minuto dopo la somministrazione dell'ultimo puff, il sistema di erogazione verrà rimosso e il neonato tornerà alle impostazioni del ventilatore utilizzate in precedenza. La dose giornaliera totale sarà somministrata in due dosi divise.

Se il bambino viene estubato durante il periodo di studio, la somministrazione di farmaci per via inalatoria verrà interrotta.

Misure di esito - Efficacia Risultato primario: riduzione della FiO2 dai 2 giorni precedenti il ​​trattamento agli ultimi 2 giorni del periodo di studio o estubazione durante il periodo di studio. L'estubazione è considerata riuscita se il neonato non necessita di ventilazione assistita nelle successive 48 ore. Una riduzione di FiO2 aggiuntiva del 75% o superiore sarà considerata un miglioramento significativo (ad es. un bambino con una FiO2 basale di 0,51 che richiede meno di 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] alla fine del periodo di trattamento sarà considerato un successo terapeutico).

Risultato secondario:

Stato ventilatorio: Frequenza del ventilatore Pressione media delle vie aeree Pressione inspiratoria di picco I parametri ventilatori saranno valutati agli stessi intervalli di tempo della FiO2 sopra descritta.

Monitoraggio degli eventi avversi Ogni paziente sarà attentamente monitorato per gli eventi avversi dagli investigatori. I seguenti eventi saranno monitorati in modo specifico.

1. Ipertensione: la pressione sanguigna (BP) verrà rilevata ogni 12 ore utilizzando uno sfigmomanometro automatico (Dinamap, Criticon Inc.). L'ipertensione è definita come pressione arteriosa superiore di 2 SD al di sopra della media per l'età gestazionale e postnatale del bambino.
2. Iperglicemia: L'urina e la glicemia saranno monitorate secondo il protocollo standard infermieristico per i bambini che assumono steroidi. L'iperglicemia sarà definita come una glicemia > 10 *mol/L.
3. Crescita: il peso e la circonferenza della testa saranno registrati prima e dopo il completamento del periodo di studio.
4. Infezione: la sepsi è definita come la necessità di una terapia antibiotica a causa di una coltura positiva del sangue o del liquido cerebrospinale o di una diagnosi clinica di polmonite.
5. Si noteranno segni di intolleranza alimentare, enterocolite necrotizzante o perforazione intestinale.
6. Si noterà la candidosi della bocca e della gola. Verrà valutata la gravità, l'intensità e la relazione con la somministrazione del farmaco in studio. Se, a parere dello sperimentatore, l'evento avverso non è tollerato, il paziente sarà ritirato dallo studio e monitorato fino alla risoluzione dell'evento avverso o fino a quando non si raggiunge una conclusione sulla sua natura irreversibile.

Soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA):

La soppressione surrenalica è un importante effetto avverso, che si verifica durante la terapia con glucocorticoidi (in particolare quando somministrati per via sistemica). Esiste una controversia riguardo all'effetto variabile della terapia con glucocorticoidi sull'asse HPA immaturo. La dose e la durata della terapia, la metodologia e la tempistica della valutazione della funzione surrenalica e la variabilità inter-paziente influenzano il grado e la durata della soppressione. Inoltre, non vi è consenso sulla normale funzione dell'HPA nei neonati estremamente prematuri. Pertanto, ai fini di questo studio pilota in cui il farmaco viene somministrato per una durata molto breve, l'asse HPA non sarà studiato. La valutazione dell'asse HPA farà parte del più ampio studio controllato randomizzato.

Le anomalie dei test di laboratorio considerate dallo sperimentatore clinicamente rilevanti saranno riportate nella pagina degli eventi avversi del CRF.

Gli eventi avversi e le anomalie dei test di laboratorio che soddisfano la definizione di "gravi" devono, inoltre, essere riportati in dettaglio sul Modulo per eventi avversi gravi.

Segni e sintomi di ciascun evento avverso dovrebbero essere descritti in dettaglio: date di inizio e fine, intensità, relazione con il prodotto sperimentale, azione intrapresa e risultato.

Valutazione della sicurezza Gli eventi avversi verranno monitorati come descritto di seguito. Dopo ogni evento avverso grave, il comitato di monitoraggio della sicurezza sarà informato e indagherà sulla relazione tra l'evento avverso e la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Ogni volta che si ritiene che un evento avverso grave sia "probabilmente correlato" alla terapia, si prenderà in considerazione l'interruzione dello studio. Se una serie di eventi avversi gravi viene ritenuta "probabilmente correlata" o una serie di eventi minori ritenuta "probabilmente correlata" al trattamento con il farmaco in studio, lo studio può anche essere interrotto. Il REB, i prodotti farmaceutici 3M e HPB saranno tenuti informati di tutte queste deliberazioni. I membri del comitato per la sicurezza includono la dott.ssa Arne Ohlsson, direttore dell'assistenza neonatale basata sull'evidenza e della ricerca sugli esiti, MSH, la dott.ssa Elizabeth Asztalos, neonatologa del personale, SWCHSC e Joseph Beyene, biostatistico, MSH. Dopo l'arruolamento di 10 neonati a un particolare livello di dosaggio, verrà richiesto al comitato per la sicurezza di rivedere i dati per l'efficacia e la sicurezza. Se non si notano benefici o eventi avversi significativi, verrà presa la decisione di passare al livello di dosaggio successivo.

Protocollo di svezzamento I terapisti respiratori utilizzeranno criteri stabiliti per lo svezzamento dalla ventilazione. Per 48 ore prima dell'inizio del trattamento, verrà effettuata una registrazione delle impostazioni del ventilatore di base. Un monitor transcutaneo di pCO2 verrà applicato giornalmente per tutta la durata dello studio. L'emogasanalisi (capillare o arteriosa) verrà eseguita come clinicamente indicato: es. in risposta ai cambiamenti dello stato clinico, del fabbisogno di ossigeno (saturazione dell'ossigeno) o della pCO2 transcutanea. L'ossigeno supplementare e la ventilazione saranno regolati per mantenere una saturazione di ossigeno del 90-95%, tensione di anidride carbonica tra 45-60 mm Hg (5,8-7,8 KPA) e un pH del sangue di almeno 7,25. Se clinicamente indicato, la pressione prossimale delle vie aeree verrà ridotta con decrementi di 2 mm Hg fino a raggiungere una pressione media delle vie aeree di 8 mm Hg, dopodiché la frequenza del ventilatore verrà ridotta con decrementi di 2-5 respiri/min fino a una frequenza di 10- Si raggiungono i 12 respiri/min. I neonati saranno estubati a una frequenza di 10-12 respiri/min, una pressione media delle vie aeree di 8 mm Hg e una concentrazione di FiO2 <0,3. Verrà effettuata una registrazione della necessità di CPAP nasale dopo l'estubazione.

Stima della dimensione del campione Il disegno dello studio è uno studio a dose crescente con l'obiettivo di identificare sia una dose efficace che una dose sicura di steroidi per via inalatoria. Saranno arruolati 10 bambini in ciascuna categoria di dose. Lo studio verrà interrotto se l'efficacia terapeutica viene raggiunta in un dato gruppo di dosaggio o se si notano effetti collaterali significativi. Si considererà che l'efficacia terapeutica si sia verificata in un gruppo di 6 o più bambini su 10 che soddisfano l'esito primario [basato sulla risposta attesa con la terapia con desametasone - dati di Ohlsson et al (dati non pubblicati dalla tesi di laurea magistrale)].

Analisi statistica L'analisi della varianza per misure ripetute verrà utilizzata per valutare l'effetto della terapia nel tempo in ciascun gruppo di dosaggio. Questa analisi sarà applicata alla Fio2 e ai parametri ventilatori