Inhaloitavat kortikosteroidit bronkopulmonaalisen dysplasian hoitoon

Tutkimuskysymys:

Mikä on inhaloitavien steroidien (HFA-BDP) tehokas annos ventiloiduilla keskosilla? Materiaalit ja menetelmät Tavoite: Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on määrittää inhaloitavien steroidien optimaalinen annos (käyttämällä HFA-BDP:tä) ventiloiduilla keskosilla. Tämän tutkimuksen tulos määrittää inhaloitavien steroidien annoksen, jota käytetään myöhemmässä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jolla on riittävästi tehoa sen määrittämiseksi, liittyykö inhaloitava steroidi CLD:n vähenemiseen ventiloiduilla keskosilla ilman haitallista vaikutusta pitkän aikavälin hermoston kehitykseen. .

Tutkimussuunnitelma: Kasvava annosvälitutkimus Tutkimuspopulaatio: Vauvat, joiden syntymäpaino on < 1 250 grammaa ja raskausikä < 32 viikkoa, otettu NICU:hun Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centerissä ja Mount Sinai -sairaalassa. Osallistumiskriteerit: Syntymäpaino < 1 250 grammaa ja raskausaika ikä < 32 viikkoa, avustetun mekaanisen ventilaation tarve (hengitysnopeus > 15 hengitystä/min ja sisäänhengitetyn kaasun happipitoisuus (Fio2) > 0,3 mutta < 0,6), Synnytyksen jälkeinen ikä 10-21 vrk, vakaat hengitysvaatimukset yli 48-vuotiaille 72 tuntia ennen ilmoittautumista Poissulkemiskriteerit: Todellinen tai epäilty sepsis, synnynnäinen kardiorespiratorinen epämuodostuma, havaittu valtimotiehye, nekrotisoiva enterokoliitti, maha-suolikanavan verenvuoto tai perforaatio, hoito systeemisellä deksametasonilla Hoidon kesto: Hoidon kesto: 7 päivää lääkehoitoa ryhmässä kasvavalla HFA-BDP-annoksella, kunnes havaitaan joko deksametasonilla havaittua tehoa tai merkittäviä sivuvaikutuksia. 10 vastasyntynyttä hoidetaan kullakin annostasolla ennen kuin siirrytään seuraavaan annokseen. Jokaista vastasyntynyttä hoidetaan vain yhdellä annoksella.

Bowser ym. ovat suorittaneet in vitro -arvioinnin HFA-BDP:n (QVAR*) ja CPC-BDP MDI:n (Beclovent) lääkkeen kertymisestä aerosolin annostelukammion (Aerochamber) ja endotrakeaaliputken (kytkemätön Portex 3.5, 3.0 ja 2.5) kautta matalalla vuorovesimäärät. PARI Compas Breath Simulator -simulaattoria käytettiin vastasyntyneiden ja pikkulasten hengityssyklien simulointiin. Molemmilla formulaatioilla ja kaikilla endotrakeaalisilla putkilla tuotanto (*g) kasvoi merkittävästi hengityksen tilavuudessa ja sisäänhengityksen virtausnopeudet lisääntyivät. 3,5:n endotrakeaaliputken puoli antoi suuremman ulostulon/puhalluksen kaikilla hengityksen tilavuuksilla ja molemmilla formulaatioilla verrattuna pienempiin endotrakeaalisiin putkiin. QVAR:lle mitattiin suurempi in vitro -kertymä kuin becloventille, mikä mahdollisesti johti tämän uuden HFA-BDP MDI-formulaation suurempaan in vivo -kuljetukseen keuhkoihin intuboiduille vauvoille.

Näin ollen tätä tutkimusta varten beklometasonidipropionaattia (HFA-BDP, QVAR*) arvioidaan seuraavina annoksina:

1. 200 *g tarjous
2. 400 *g tarjous
3. 600 *g tarjous
4. 800 *g bid Inhaloitavat steroidit annetaan käyttämällä erityisesti suunniteltua vastasyntyneiden aerosoliannostelujärjestelmää, jonka valmistaa Trudell Canada (katso kaavio, Liite I). Laite liitetään suoraan endotrakeaaliputkeen toiselta puolelta ja ventilaattoripiirin toiselta puolelta. Hengityslaitteen asetuksia säädetään väliaikaisesti siten, että uloshengitystilavuus on 7 ml/kg (syntymäpainon perusteella) ja 30 hengitystä/min ja sisäänhengitysaika 0,5 sekuntia. Jokaisen MDI:n painalluksen välillä on minuutin tauko. Jatkuvaa sydämen ja happisaturaation seurantaa käytetään koko hoitojakson ajan. Minuutti viimeisen puhalluksen antamisen jälkeen syöttöjärjestelmä poistetaan ja vauva palautetaan aiemmin käytettyihin hengityslaitteen asetuksiin. Päivittäinen kokonaisannos jaetaan kahteen annokseen.

Jos lapsi ekstuboidaan tutkimusjakson aikana, inhaloitavien lääkkeiden antaminen lopetetaan.

Tulostoimenpiteet – tehokkuus Ensisijainen tulos: Fio2:n väheneminen kahdesta hoitoa edeltäneestä päivästä tutkimusjakson kahteen viimeiseen päivään tai ekstubaatioon tutkimusjakson aikana. Ekstubaatio katsotaan onnistuneeksi, jos vauva ei tarvitse avustettua ventilaatiota seuraavien 48 tunnin aikana. Ylimääräisen Fio2:n pienenemistä 75 % tai enemmän pidetään merkittävänä parannuksena (eli vauva, jonka Fio2 on lähtötilanteessa 0,51 ja joka tarvitsee alle 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] hoitojakson lopussa, pidetään hoidon onnistuneena).

Toissijainen tulos:

Hengitystila: Hengitystiheys Keskimääräinen hengitysteiden paine Sisäänhengityspaineen huippu Hengitysparametrit arvioidaan samoin aikavälein kuin edellä kuvattu Fio2.

Haittavaikutusten seuranta Tutkijat seuraavat huolellisesti jokaista potilasta haittatapahtumien varalta. Seuraavia tapahtumia seurataan erityisesti.

1. Hypertensio: Verenpaine (BP) mitataan 12 tunnin välein käyttämällä automaattista verenpainemittaria (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertensioksi määritellään verenpaine, joka on yli 2 SD korkeampi kuin lapsen raskaus- ja synnytyksen iän keskiarvo.
2. Hyperglykemia: Virtsaa ja verensokeria seurataan steroideja käyttävien imeväisten hoitostandardien mukaisesti. Hyperglykemia määritellään verenglukoosiksi, joka on > 10 *mol/l.
3. Kasvu: Paino ja pään ympärysmitta kirjataan ennen tutkimusjakson päättymistä ja sen jälkeen.
4. Infektio: Sepsis määritellään antibioottihoidon tarpeeksi positiivisen veri- tai selkäydinnesteviljelyn tai keuhkokuumeen kliinisen diagnoosin vuoksi.
5. Todisteet ruokinta-intoleranssista, nekrotisoivasta enterokoliitista tai suolen perforaatiosta huomioidaan.
6. Suun ja kurkun kandidiaasi havaitaan. Arvioidaan tutkimuslääkkeen vakavuus, intensiteetti ja suhde sen antamiseen. Jos tutkijan mielestä haittatapahtumaa ei siedä, potilas poistetaan tutkimuksesta ja häntä seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai kunnes sen peruuttamattomuudesta päätellään.

Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin (HPA) suppressio:

Lisämunuaisten vajaatoiminta on tärkeä haittavaikutus, jota esiintyy glukokortikoidihoidon aikana (erityisesti systeemisesti annettuna). Glukokortikoidihoidon vaihtelevasta vaikutuksesta epäkypsään HPA-akseliin on kiistaa. Hoidon annos ja kesto, lisämunuaisen toiminnan arvioinnin metodologia ja ajoitus sekä potilaiden välinen vaihtelu vaikuttavat suppression asteeseen ja kestoon. Myöskään erittäin keskosen normaalista HPA-toiminnasta ei ole yksimielisyyttä. Siksi tässä pilottitutkimuksessa, jossa lääkettä annetaan hyvin lyhyen ajan, HPA-akselia ei tutkita. HPA-akselin arviointi on osa suurempaa satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta.

Laboratoriokokeiden poikkeavuudet, jotka tutkija pitää kliinisesti merkittävinä, raportoidaan CRF:n haittatapahtumasivulla.

Haittatapahtumat ja laboratoriotestien poikkeavuudet, jotka täyttävät "vakavan" määritelmän, on lisäksi raportoitava yksityiskohtaisesti vakavan haittatapahtuman lomakkeella.

Jokaisen haittavaikutuksen merkit ja oireet tulee kuvata yksityiskohtaisesti: alkamis- ja lopetuspäivät, intensiteetti, suhde tutkimustuotteeseen, suoritetut toimet ja tulos.

Turvallisuusarviointi Haitallisia tapahtumia seurataan alla kuvatulla tavalla. Jokaisen vakavan haittavaikutuksen jälkeen tiedotetaan turvallisuusseurantakomitealle, joka tutkii haittavaikutuksen ja tutkimuslääkkeen annon välistä suhdetta. Aina kun vakava AE koetaan "todennäköisesti liittyvän" hoitoon, tutkimuksen lopettamista harkitaan. Jos useiden vakavien AE-tapahtumien katsotaan liittyvän "mahdollisesti toisiinsa" tai sarjan vähäisiä tapahtumia, joiden katsotaan "todennäköisesti liittyvän" tutkimuslääkkeellä tapahtuvaan hoitoon, tutkimus voidaan myös keskeyttää. REB, 3M Pharmaceuticals ja HPB pidetään ajan tasalla kaikista tällaisista neuvotteluista. Turvallisuuskomitean jäseniä ovat Dr. Arne Ohlsson, todisteisiin perustuvan vastasyntyneiden hoidon ja tulosten tutkimuksen johtaja, MSH, tohtori Elizabeth Asztalos, Staff Neonatologist, SWCHSC ja Joseph Beyene, biostatistit, MSH. Kun 10 vastasyntynyttä on rekisteröity tietyllä annostustasolla, turvallisuuskomiteaa pyydetään tarkistamaan tiedot tehon ja turvallisuuden osalta. Jos mitään hyötyä tai merkittäviä haittavaikutuksia ei havaita, päätetään siirtyä seuraavalle annostasolle.

Vieroitusprotokolla Hengitysterapeutit käyttävät asetettuja kriteerejä ventilaatiosta vieroittamiseen. Hengityslaitteen perusasetukset tallennetaan 48 tunnin ajan ennen hoidon aloittamista. Transkutaanista pCO2-monitoria käytetään päivittäin tutkimuksen ajan. Verikaasut (kapillaari- tai valtimokaasut) suoritetaan kliinisen tarpeen mukaan: ts. vasteena kliinisen tilan, happitarpeen (happisaturaatio) tai transkutaanisen pCO2:n muutoksiin. Lisähappea ja ilmanvaihtoa säädetään niin, että happisaturaatio pysyy 90-95 %:ssa, hiilidioksidijännitys välillä 45-60 mm Hg (5,8-7,8). KPA) ja veren pH on vähintään 7,25. Jos kliinisesti aiheellista, proksimaalista hengitysteiden painetta alennetaan 2 mm Hg:n tarkkuudella, kunnes saavutetaan 8 mm Hg:n keskimääräinen hengitysteiden paine, minkä jälkeen hengitystiheys laskee 2-5 hengityksen/min askelin, kunnes nopeus on 10- 12 hengitystä/min saavutetaan. Vastasyntyneet ekstuboidaan nopeudella 10-12 hengitystä/min, keskimääräisellä hengitysteiden paineella 8 mm Hg ja Fio2-pitoisuudella < 0,3. Nenän CPAP:n tarpeesta tehdään kirjaa ekstuboinnin jälkeen.

Näytteen koon arviointi Tutkimussuunnitelma on kasvavien annosten vaihtelututkimus, jonka tavoitteena on tunnistaa sekä tehokas että turvallinen annos inhaloitavia steroideja. Jokaiseen annosluokkaan otetaan 10 vauvaa. Tutkimus lopetetaan, jos terapeuttinen teho saavutetaan tietyssä annosryhmässä tai jos havaitaan merkittäviä sivuvaikutuksia. Terapeuttisen tehokkuuden katsotaan tapahtuneen ryhmässä, jossa on vähintään 6 vauvaa 10:stä, joka täyttää ensisijaisen tuloksen [perustuu deksametasonihoidolla odotettavissa olevaan vasteeseen – Ohlssonin ym. tiedot (Julkaisematon data MSc-työstä)].

Tilastollinen analyysi Toistuvien mittausten varianssianalyysiä käytetään arvioimaan hoidon vaikutus ajan kuluessa kussakin annosryhmässä. Tätä analyysiä sovelletaan Fio2- ja hengitysparametreihin