Inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van bronchopulmonale dysplasie

Onderzoeksvraag:

Wat is de effectieve dosis geïnhaleerde steroïden (HFA-BDP) bij beademde te vroeg geboren baby's? Materiaal en methoden Doelstelling: Het primaire doel van deze studie is het bepalen van de optimale dosis geïnhaleerde steroïden (met behulp van HFA-BDP) bij beademde te vroeg geboren baby's. Het resultaat van deze studie zal de dosis geïnhaleerde steroïden bepalen die moet worden gebruikt voor een volgende gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met voldoende power om te bepalen of geïnhaleerde steroïden worden geassocieerd met vermindering van CLD bij beademde te vroeg geboren baby's zonder enig nadelig effect op de neurologische uitkomst op de lange termijn. .

Onderzoeksopzet: Escalerend dosisbereikonderzoek Onderzoekspopulatie: baby's met een geboortegewicht < 1.250 gram en een zwangerschapsduur < 32 weken opgenomen in de NICU van Sunnybrook en Women's College Health Sciences Center en Mount Sinai Hospital Opnamecriteria: geboortegewicht < 1.250 gram en zwangerschapsduur leeftijd < 32 weken, behoefte aan geassisteerde mechanische beademing (ventilatiesnelheid > 15 ademhalingen/min, en fractionele zuurstofconcentratie van ingeademd gas (Fio2) > 0,3 maar < 0,6), postnatale leeftijd 10-21 dagen, stabiele beademingsvereisten gedurende de 48- 72 uur voorafgaand aan inschrijving Uitsluitingscriteria: daadwerkelijke of vermoedelijke sepsis, congenitale cardiorespiratoire misvorming, open ductus arteriosus, aanwezigheid van necrotiserende enterocolitis, gastro-intestinale bloeding of perforatie, behandeling met systemische dexamethason Duur van de behandeling: 7 dagen Geneesmiddelenregime: Groepen neonaten zullen worden behandeld met een toenemende dosis HFA-BDP totdat een werkzaamheid gelijk aan die van dexamethason of significante bijwerkingen worden waargenomen. 10 neonaten zullen op elk doseringsniveau worden behandeld alvorens over te gaan naar de volgende dosis. Elke neonaat zal worden behandeld met slechts één dosis.

Bowser et al. hebben een in vitro evaluatie uitgevoerd van geneesmiddelafzetting van HFA-BDP (QVAR*) en CPC-BDP MDI (Beclovent) via een aerosolafgiftekamer (Aerochamber) en endotracheale tube (Portex 3.5, 3.0 en 2.5 zonder manchet) bij lage getijdenvolumes. De PARI Compas Breath Simulator werd gebruikt om ademhalingscycli bij pasgeborenen en baby's te simuleren. Voor beide formuleringen en alle endotracheale tubes nam de output (*g) significant toe bij het teugvolume en nam de inspiratoire stroomsnelheid toe. De kant van de 3,5 inch endotracheale tube gaf meer output/puff bij alle teugvolumes en voor beide formuleringen in vergelijking met de kleinere endotracheale tubes. Er werd een grotere in vitro depositie gemeten voor QVAR dan voor beclovent, wat mogelijk leidde tot een grotere in vivo afgifte aan de longen van deze nieuwe HFA-BDP MDI-formulering bij geïntubeerde zuigelingen

Voor het doel van deze studie zal dus beclomethasondipropionaat (HFA-BDP, QVAR*) in de volgende doseringen worden geëvalueerd:

1. 200 *g bod
2. 400 *g bod
3. 600 *g bod
4. 800 *g bid Geïnhaleerde steroïden worden toegediend met behulp van een speciaal ontworpen neonatale aërosoltoedieningssysteem vervaardigd door Trudell Canada (zie diagram, Bijlage I). Het apparaat wordt aan de ene kant rechtstreeks op de endotracheale tube aangesloten en aan de andere kant op het beademingscircuit. De instellingen van het beademingsapparaat worden tijdelijk aangepast om een ​​expiratoir ademvolume van 7 ml/kg (gebaseerd op geboortegewicht) en een snelheid van 30 ademhalingen/min en een inspiratietijd van 0,5 seconden te bereiken. Er zal een interval van een minuut zijn tussen elke activering van de MDI. Gedurende de gehele behandelingsperiode zal continue monitoring van het hart en de zuurstofverzadiging worden gebruikt. Een minuut nadat de laatste puf is toegediend, wordt het toedieningssysteem verwijderd en keert de baby terug naar de eerder gebruikte beademingsinstellingen. De totale dagelijkse dosis wordt in twee verdeelde doses toegediend.

Als het kind tijdens de onderzoeksperiode wordt geëxtubeerd, wordt de toediening van inhalatiemedicatie stopgezet.

Uitkomstmaten - Werkzaamheid Primair resultaat: vermindering van Fio2 vanaf de 2 dagen voorafgaand aan de behandeling tot de laatste 2 dagen van de onderzoeksperiode of extubatie tijdens de onderzoeksperiode. Extubatie wordt als succesvol beschouwd als het kind de komende 48 uur geen geassisteerde beademing nodig heeft. Een verlaging van extra Fio2 van 75% of meer zal als een significante verbetering worden beschouwd (d.w.z. een baby met een baseline Fio2 van 0,51 die aan het einde van de behandelperiode minder dan 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] nodig heeft, zal worden beschouwd als een behandelingssucces).

Secundaire uitkomst:

Beademingsstatus: Beademingsfrequentie Gemiddelde luchtwegdruk Piek inspiratiedruk Beademingsparameters worden beoordeeld met dezelfde tijdsintervallen als Fio2 hierboven beschreven.

Monitoring van ongewenste voorvallen Elke patiënt zal door de onderzoekers zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen. De volgende gebeurtenissen zullen specifiek worden gecontroleerd.

1. Hypertensie: De bloeddruk (BP) wordt elke 12 uur genoteerd met behulp van een automatische bloeddrukmeter (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertensie wordt gedefinieerd als BP hoger dan 2 SD boven het gemiddelde voor de zwangerschaps- en postnatale leeftijd van het kind.
2. Hyperglykemie: Urine en bloedglucose worden gecontroleerd volgens het standaard verpleegprotocol voor baby's die steroïden gebruiken. Hyperglykemie wordt gedefinieerd als een bloedglucose > 10 *mol/L.
3. Groei: Gewicht en hoofdomtrek worden voor en na afloop van de studieperiode geregistreerd.
4. Infectie: sepsis wordt gedefinieerd als een behoefte aan antibiotische therapie vanwege een positieve bloed- of hersenvochtkweek of klinische diagnose van longontsteking.
5. Bewijs van voedingsintolerantie, necrotiserende enterocolitis of darmperforatie zal worden genoteerd.
6. Candidiasis van de mond en keel zal worden opgemerkt. Er zal een beoordeling worden gemaakt van de ernst, intensiteit en relatie met de toediening van de studiemedicatie. Als, naar de mening van de onderzoeker, de bijwerking niet wordt getolereerd, zal de patiënt uit het onderzoek worden teruggetrokken en worden gecontroleerd totdat de bijwerking is verdwenen of totdat er een conclusie is getrokken over de onomkeerbare aard ervan.

Onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA):

Bijniersuppressie is een belangrijke bijwerking die optreedt tijdens therapie met glucocorticoïden (vooral bij systemische toediening). Er bestaat controverse over het variabele effect van glucocorticoïdtherapie op de onrijpe HPA-as. De dosis en duur van de therapie, de methodologie en timing van de beoordeling van de bijnierfunctie en interpatiëntvariabiliteit beïnvloeden de mate en duur van de onderdrukking. Ook is er geen consensus over de normale HPA-functie bij extreem premature baby's. Daarom zal voor deze pilootstudie, waarbij het medicijn voor een zeer korte duur wordt toegediend, de HPA-as niet worden onderzocht. Beoordeling van de HPA-as zal deel uitmaken van de grotere gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Afwijkingen van laboratoriumtests die door de onderzoeker als klinisch relevant worden beschouwd, zullen worden gerapporteerd op de pagina met ongewenste voorvallen van het CRF.

Bijwerkingen en afwijkingen in laboratoriumtests die voldoen aan de definitie van "ernstig" moeten bovendien gedetailleerd worden gemeld op het formulier Ernstige ongewenste voorvallen.

Tekenen en symptomen van elke AE moeten in detail worden beschreven: start- en stopdata, intensiteit, relatie met het onderzoeksproduct, ondernomen actie en resultaat.

Veiligheidsbeoordeling Bijwerkingen worden bijgehouden zoals hieronder beschreven. Na elke ernstige AE wordt de veiligheidsmonitoringcommissie geïnformeerd en zal de relatie tussen de AE ​​en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel onderzoeken. Elke keer dat een ernstige AE wordt beschouwd als "waarschijnlijk gerelateerd" aan de therapie, zal worden overwogen om de studie te stoppen. Als men denkt dat een reeks ernstige bijwerkingen "mogelijk verband houdt" of een reeks minder belangrijke gebeurtenissen "waarschijnlijk verband houdt" met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, kan de studie ook worden stopgezet. De REB, 3M farmacie en HPB zullen van al deze beraadslagingen op de hoogte worden gehouden. De leden van de veiligheidscommissie zijn Dr. Arne Ohlsson, Directeur Evidence Based Neonatal Care and Outcomes Research, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, Staff Neonatologist, SWCHSC en Joseph Beyene, Biostatisticus, MSH. Na inschrijving van 10 pasgeborenen op een bepaald doseringsniveau zal de veiligheidscommissie worden verzocht de gegevens te beoordelen op werkzaamheid en veiligheid. Als er geen voordeel of geen significante bijwerkingen worden opgemerkt, wordt besloten om naar het volgende doseringsniveau te gaan.

Ontwenningsprotocol Ademhalingstherapeuten zullen vaste criteria gebruiken voor het ontwennen van beademing. Gedurende 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling zal een verslag worden gemaakt van de uitgangsinstellingen van het beademingsapparaat. Tijdens de duur van het onderzoek zal dagelijks een transcutane pCO2-monitor worden aangebracht. Bloedgassen (capillair of arterieel) zullen worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd: dwz. als reactie op veranderingen in de klinische status, zuurstofbehoefte (zuurstofverzadiging) of transcutane pCO2. Aanvullende zuurstof en ventilatie worden aangepast om een ​​zuurstofverzadiging van 90-95% te behouden, kooldioxidespanning tussen 45-60 mm Hg (5,8-7,8 KPA) en een bloed-pH van minimaal 7,25. Indien klinisch geïndiceerd, wordt de proximale luchtwegdruk verlaagd in stappen van 2 mm Hg totdat een gemiddelde luchtwegdruk van 8 mm Hg is bereikt, waarna de beademingsfrequentie wordt verlaagd in stappen van 2-5 ademhalingen/min tot een snelheid van 10- 12 ademhalingen/min wordt bereikt. Neonaten worden geëxtubeerd vanaf een snelheid van 10-12 ademhalingen/min, een gemiddelde luchtwegdruk van 8 mm Hg en een Fio2-concentratie van < 0,3. De noodzaak van nasale CPAP na extubatie zal worden geregistreerd.

Schatting van de steekproefomvang De opzet van het onderzoek is een onderzoek met toenemende dosisbereiken met als doel zowel een effectieve als een veilige dosis geïnhaleerde steroïden te identificeren. In elke dosiscategorie worden 10 baby's ingeschreven. De studie zal worden stopgezet als de therapeutische werkzaamheid wordt bereikt in een bepaalde doseringsgroep of als er significante bijwerkingen worden opgemerkt. Therapeutische werkzaamheid wordt geacht te zijn opgetreden in een groep van 6 of meer van de 10 baby's die aan de primaire uitkomst voldoen [gebaseerd op verwachte respons met dexamethasontherapie - gegevens van Ohlsson et al (niet-gepubliceerde gegevens van MSc-proefschrift)].

Statistische analyse Variantieanalyse voor herhaalde metingen zal worden gebruikt om het effect van therapie in de loop van de tijd in elke doseringsgroep te beoordelen. Deze analyse zal worden toegepast op Fio2 en beademingsparameters