Inhalerede kortikosteroider til behandling af bronkopulmonal dysplasi

Forskningsspørgsmål:

Hvad er den effektive dosis af inhalerede steroider (HFA-BDP) hos ventilerede for tidligt fødte børn? Materiale og metoder Formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme den optimale dosis af inhalerede steroider (ved hjælp af HFA-BDP) hos ventilerede præmature spædbørn. Resultatet fra denne undersøgelse vil bestemme dosis af inhalerede steroider, der skal bruges til et efterfølgende randomiseret placebokontrolleret forsøg med tilstrækkelig kraft til at bestemme, om inhaleret steroid er forbundet med reduktion i CLD hos ventilerede for tidligt fødte spædbørn uden nogen skadelig effekt på langsigtet neuroudviklingsresultat. .

Undersøgelsesdesign: Eskalerende undersøgelse med dosisinterval Undersøgelsespopulation: Babyer med fødselsvægt < 1.250 gram og svangerskabsalder < 32 uger indlagt på NICU på Sunnybrook og Women's College Health Sciences Center og Mount Sinai Hospital Inklusionskriterier: Fødselsvægt < 1.250 gram og gestational alder < 32 uger, behov for assisteret mekanisk ventilation (ventilationshastighed > 15 vejrtrækninger/min. og fraktioneret iltkoncentration af indåndet gas (Fio2) > 0,3 men < 0,6), postnatal alder 10-21 dage, stabile respirationsbehov over de 48- 72 timer før tilmelding Eksklusionskriterier: Faktisk eller mistanke om sepsis, Medfødt kardiorespiratorisk misdannelse, Patent ductus arteriosus, Tilstedeværelse af nekrotiserende enterocolitis, gastrointestinal blødning eller perforation, Behandling med systemisk dexamethason Varighed af Drugates: behandlet: 7 dage af gruppebehandling: Neocolitis: med en eskalerende dosis af HFA-BDP indtil enten effekt svarende til den set med dexamethason eller signifikante bivirkninger observeres. 10 nyfødte vil blive behandlet på hvert dosisniveau, før de går op til næste dosis. Hver nyfødt vil kun blive behandlet med én dosis.

Bowser et al. har udført en in vitro-evaluering af lægemiddelaflejring af HFA-BDP (QVAR*) og CPC-BDP MDI (Beclovent) via et aerosolleveringskammer (Aerochamber) og endotrachealt rør (uden cuffed Portex 3.5, 3.0 og 2.5) ved lav tidevandsvolumener. PARI Compas Breath Simulator blev brugt til at simulere neonatale og spædbørns respirationscyklusser. For både formuleringer og alle endotracheale rør steg outputtet (*g) signifikant ved tidalvolumenet, og inspiratoriske flowhastigheder blev øget. Den 3,5 endotracheale rørside gav større output/pust ved alle tidalvolumener og for begge formuleringer sammenlignet med de mindre endotracheale rør. Større in vitro aflejring blev målt for QVAR end for beclovent, hvilket muligvis førte til større in vivo levering til lungen af ​​denne nye HFA-BDP MDI-formulering til intuberede spædbørn

Til formålet med denne undersøgelse vil Beclomethason Dipropionat (HFA-BDP, QVAR*) i følgende doser blive evalueret:

1. 200 *g bud
2. 400 *g bud
3. 600 *g bud
4. 800 *g bid Inhalerede steroider vil blive indgivet ved hjælp af et specielt designet neonatalt aerosolafgivelsessystem fremstillet af Trudell Canada (se diagram, Appendiks I). Enheden vil blive forbundet direkte til endotrachealrøret på den ene side med ventilatorkredsløbet på den anden. Ventilatorindstillingerne vil blive midlertidigt justeret for at opnå et ekspiratorisk tidalvolumen på 7ml/kg (baseret på fødselsvægt) og en hastighed på 30 vejrtrækninger/min og en indåndingstid på 0,5 sekunder. Der vil være et minuts interval mellem hver aktivering fra MDI. Kontinuerlig overvågning af hjerte- og iltmætning vil blive brugt i hele behandlingsperioden. Et minut efter det sidste sug er blevet indgivet, vil leveringssystemet blive fjernet, og babyen returneres til de tidligere anvendte ventilatorindstillinger. Den samlede daglige dosis vil blive indgivet i to opdelte doser.

Hvis spædbarnet ekstuberes i løbet af undersøgelsesperioden, vil administration af inhalationsmedicin blive stoppet.

Resultatmål - Effektivitet Primært resultat: Reduktion i Fio2 fra de 2 dage før behandling til de sidste 2 dage af undersøgelsesperioden eller ekstubation i undersøgelsesperioden. Ekstubation anses for at være vellykket, hvis spædbarnet ikke har behov for assisteret ventilation inden for de næste 48 timer. En reduktion i yderligere Fio2 på 75 % eller mere vil blive betragtet som en væsentlig forbedring (dvs. en baby med en baseline Fio2 på 0,51, som kræver mindre end 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] ved slutningen af ​​behandlingsperioden betragtes som en behandlingssucces).

Sekundært resultat:

Ventilatorstatus: Ventilatorhastighed Middel luftvejstryk Spidsindåndingstryk Ventilatoriske parametre vil blive vurderet med samme tidsintervaller som Fio2 beskrevet ovenfor.

Overvågning af uønskede hændelser Hver patient vil blive omhyggeligt overvåget for uønskede hændelser af efterforskerne. Følgende begivenheder vil blive overvåget specifikt.

1. Hypertension: Blodtryk (BP) vil blive noteret hver 12. time ved hjælp af et automatisk blodtryksmåler (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertension er defineret som BP højere end 2 SD over gennemsnittet for spædbarnets svangerskabsalder og postnatale alder.
2. Hyperglykæmi: Urin og blodsukker vil blive overvåget i henhold til sygeplejestandardprotokol for spædbørn, der er på steroider. Hyperglykæmi vil blive defineret som et blodsukker > 10 *mol/L.
3. Vækst: Vægt og hovedomkreds vil blive registreret før og efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden.
4. Infektion: Sepsis er defineret som et behov for antibiotikabehandling på grund af en positiv blod- eller cerebrospinalvæskekultur eller klinisk diagnose af lungebetændelse.
5. Bevis på fodringsintolerance, nekrotiserende enterocolitis eller intestinal perforation vil blive noteret.
6. Candidiasis i mund og svælg vil blive noteret. Der vil blive foretaget en vurdering af alvoren, intensiteten og forholdet til administrationen af ​​undersøgelsesmedicinen. Hvis den uønskede hændelse efter investigator ikke tolereres, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen og overvåget, indtil bivirkningen er løst, eller indtil der er nået en konklusion om dens irreversible karakter.

Undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA):

Adrenal suppression er en vigtig bivirkning, som opstår under glukokortikoidbehandling (især når det administreres systemisk). Der er uenighed om den variable effekt af glukokortikoidbehandling på den umodne HPA-akse. Behandlingens dosis og varighed, metodologi og timing af vurdering af binyrefunktion og inter-patientvariabilitet påvirker graden og varigheden af ​​suppression. Der er heller ingen konsensus om normal HPA-funktion hos ekstremt for tidligt fødte spædbørn. Derfor vil HPA-aksen ikke blive undersøgt med henblik på denne pilotundersøgelse, hvor lægemidlet administreres i en meget kort varighed. Vurdering af HPA-aksen vil være en del af det større randomiserede kontrollerede forsøg.

Abnormiteter i laboratorieprøver, som efterforskeren anser for at være klinisk relevante, vil blive rapporteret på bivirkningssiden i CRF.

Uønskede hændelser og abnormiteter i laboratorieprøver, der opfylder definitionen af ​​"alvorlige", skal desuden indberettes i detaljer på formularen til alvorlige bivirkninger.

Tegn og symptomer på hver AE skal beskrives i detaljer: start- og stopdatoer, intensitet, forholdet til det forsøgsprodukt, der er truffet, og resultatet.

Sikkerhedsvurdering Bivirkninger vil blive sporet som beskrevet nedenfor. Efter hver alvorlig AE vil sikkerhedsovervågningsudvalget blive informeret og vil undersøge forholdet mellem AE og administration af studielægemidlet. Hver gang en alvorlig AE menes at være "sandsynligvis relateret" til terapien, vil det blive overvejet at stoppe undersøgelsen. Hvis en række alvorlige AE-hændelser menes at være "muligvis relateret" eller en række mindre hændelser, som menes at være "sandsynligvis relateret" til behandling med undersøgelseslægemidlet, kan undersøgelsen også stoppes. REB, 3M pharmaceuticals og HPB vil blive holdt orienteret om alle sådanne overvejelser. Medlemmerne af sikkerhedsudvalget omfatter Dr. Arne Ohlsson, direktør for Evidensbaseret Neonatal Care and Outcomes Research, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, Staff Neonatologist, SWCHSC og Joseph Beyene, Biostatistician, MSH. Efter indskrivning af 10 nyfødte på et bestemt doseringsniveau vil sikkerhedsudvalget blive bedt om at gennemgå dataene for effektivitet og sikkerhed. Hvis der ikke konstateres nogen fordel eller ingen væsentlige bivirkninger, vil der blive truffet beslutning om at gå til næste doseringsniveau.

Fravænningsprotokol Åndedrætsterapeuter vil bruge fastsatte kriterier for fravænning fra ventilation. I 48 timer før påbegyndelse af behandlingen vil der blive foretaget en registrering af baseline-ventilatorindstillingerne. En transkutan pCO2-monitor vil blive anvendt dagligt i hele undersøgelsens varighed. Blodgasser (kapillær eller arteriel) vil blive udført som klinisk indiceret: dvs. som reaktion på ændringer i klinisk status, iltbehov (iltmætning) eller transkutan pCO2. Supplerende ilt og ventilation vil blive justeret for at opretholde en iltmætning på 90-95 %, kuldioxidspænding mellem 45-60 mm Hg (5,8-7,8) KPA) og en blod-pH på mindst 7,25. Hvis det er klinisk indiceret, vil det proksimale luftvejstryk blive reduceret i trin på 2 mm Hg, indtil et gennemsnitligt luftvejstryk på 8 mm Hg er nået, hvorefter ventilatorhastigheden reduceres i trin på 2-5 vejrtrækninger/min, indtil en hastighed på 10- 12 vejrtrækninger/min opnås. Nyfødte vil blive ekstuberet fra en hastighed på 10-12 vejrtrækninger/min, et middel luftvejstryk på 8 mm Hg og Fio2-koncentration på < 0,3. Der vil blive lavet en registrering af behovet for nasal CPAP efter ekstubation.

Estimering af prøvestørrelse Undersøgelsesdesignet er et eskalerende dosisområdestudie med det formål at identificere både en effektiv og sikker dosis af inhalerede steroider. 10 babyer vil blive tilmeldt hver dosiskategori. Undersøgelsen vil blive stoppet, hvis den terapeutiske effekt er opnået i en given dosisgruppe, eller hvis der observeres betydelige bivirkninger. Terapeutisk effekt vil blive anset for at være opstået i en gruppe på 6 eller flere babyer ud af 10, der opfylder det primære resultat [baseret på forventet respons med dexamethasonbehandling - data fra Ohlsson et al. (Upublicerede data fra MSc-afhandling)].

Statistisk analyse Variansanalyse for gentagne mål vil blive brugt til at vurdere effekten af ​​terapi over tid i hver dosisgruppe. Denne analyse vil blive anvendt på Fio2 og ventilatoriske parametre