Wziewne kortykosteroidy w leczeniu dysplazji oskrzelowo-płucnej

Pytanie badawcze:

Jaka jest skuteczna dawka sterydów wziewnych (HFA-BDP) u wentylowanych wcześniaków? Materiał i metody Cel: Głównym celem pracy jest określenie optymalnej dawki sterydów wziewnych (przy użyciu HFA-BDP) u wentylowanych wcześniaków. Wynik tego badania określi dawkę sterydów wziewnych do zastosowania w kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z wystarczającą mocą do określenia, czy steryd wziewny wiąże się ze zmniejszeniem CLD u wentylowanych wcześniaków bez jakiegokolwiek szkodliwego wpływu na długoterminowe wyniki rozwoju neurologicznego .

Projekt badania: Badanie z zastosowaniem zwiększających się dawek Populacja badania: Niemowlęta z masą urodzeniową < 1250 gramów i wiekiem ciążowym < 32 tygodnie przyjęte na OIOM w Sunnybrook i Women's College Health Sciences Center oraz szpital Mount Sinai Hospital Kryteria włączenia: Masa urodzeniowa < 1250 gramów i wiek ciążowy wiek < 32 tyg., potrzeba wspomaganej wentylacji mechanicznej (częstość wentylacji > 15 oddechów/min i frakcjonalne stężenie tlenu we wdychanym gazie (Fio2) > 0,3 ale < 0,6), wiek poporodowy 10-21 dni, stabilne wymagania wentylacyjne powyżej 48- 72 godziny przed włączeniem Kryteria wykluczenia: rzeczywista lub podejrzewana posocznica, wrodzona wada układu sercowo-oddechowego, przetrwały przewód tętniczy, obecność martwiczego zapalenia jelit, krwotoku lub perforacji przewodu pokarmowego, leczenie deksametazonem o działaniu ogólnoustrojowym. Czas trwania terapii: 7 dni. Schemat leczenia: grupy noworodków będą leczone ze wzrastającą dawką HFA-BDP do czasu, gdy skuteczność będzie równa skuteczności deksametazonu lub wystąpią istotne działania niepożądane. 10 noworodków będzie leczonych każdym poziomem dawkowania przed przejściem do następnej dawki. Każdy noworodek będzie leczony tylko jedną dawką.

Bowser i wsp. przeprowadzili ocenę in vitro osadzania się leku w HFA-BDP (QVAR*) i CPC-BDP MDI (Beclovent) przez komorę do podawania aerozolu (Aerochamber) i rurkę dotchawiczą (bez mankietu Portex 3.5, 3.0 i 2.5) przy niskich objętości oddechowe. Symulator oddechu PARI Compas służył do symulacji cykli oddechowych noworodków i niemowląt. W przypadku obu preparatów i wszystkich rurek dotchawiczych wydajność (*g) znacznie wzrosła przy objętości oddechowej i zwiększono prędkości przepływu wdechowego. Strona rurki dotchawiczej 3,5 dawała większy wydatek/zaciągnięcie przy wszystkich objętościach oddechowych i dla obu preparatów w porównaniu z mniejszymi rurkami dotchawiczymi. Zmierzono większe osadzanie in vitro dla QVAR niż dla beclovent, co prawdopodobnie prowadziło do większego dostarczania in vivo tej nowej postaci HFA-BDP MDI do płuc zaintubowanym niemowlętom

Dlatego na potrzeby tego badania oceniany będzie dipropionian beklometazonu (HFA-BDP, QVAR*) w następujących dawkach:

1. Oferta 200 *g
2. Oferta 400 *g
3. Oferta 600 *g
4. 800 *g dwa razy na dobę Wziewne sterydy będą podawane przy użyciu specjalnie zaprojektowanego systemu dostarczania aerozolu dla noworodków wyprodukowanego przez Trudell Canada (patrz schemat, Załącznik I). Urządzenie zostanie podłączone bezpośrednio do rurki dotchawiczej z jednej strony z obwodem respiratora z drugiej. Ustawienia respiratora zostaną tymczasowo dostosowane, aby osiągnąć wydechową objętość oddechową 7 ml/kg (na podstawie masy urodzeniowej) oraz częstość oddechów 30/min i czas wdechu 0,5 sekundy. Pomiędzy każdym uruchomieniem z MDI nastąpi jednominutowa przerwa. Przez cały okres leczenia stosowane będzie ciągłe monitorowanie saturacji serca i tlenu. Minutę po podaniu ostatniej dawki system wprowadzający zostanie usunięty, a dziecko powróci do poprzednio używanych ustawień respiratora. Całkowita dawka dobowa będzie podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Jeśli niemowlę zostanie rozintubowane w okresie badania, podawanie leków wziewnych zostanie przerwane.

Miary wyniku — skuteczność Główny wynik: zmniejszenie Fio2 od 2 dni przed leczeniem do ostatnich 2 dni okresu badania lub ekstubacji w okresie badania. Ekstubację uważa się za skuteczną, jeśli niemowlę nie wymaga wentylacji wspomaganej w ciągu najbliższych 48 godzin. Zmniejszenie dodatkowego Fio2 o 75% lub więcej będzie uważane za znaczącą poprawę (tj. dziecko z wyjściowym Fio2 równym 0,51, które wymaga mniej niż 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] na koniec okresu leczenia, będzie uznać za sukces leczenia).

Wynik drugorzędny:

Stan wentylacji: Częstość respiratora Średnie ciśnienie w drogach oddechowych Szczytowe ciśnienie wdechowe Parametry wentylacji będą oceniane w tych samych odstępach czasu, co Fio2 opisane powyżej.

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych Badacze dokładnie monitorują każdego pacjenta pod kątem zdarzeń niepożądanych. Następujące wydarzenia będą szczególnie monitorowane.

1. Nadciśnienie: Ciśnienie krwi (BP) będzie rejestrowane co 12 godzin za pomocą automatycznego sfigmomanometru (Dinamap, Criticon Inc.). Nadciśnienie tętnicze definiuje się jako BP wyższe o ponad 2 odchylenia standardowe od średniej dla wieku ciążowego i pourodzeniowego niemowlęcia.
2. Hiperglikemia: Poziom glukozy w moczu i krwi będzie monitorowany zgodnie ze standardowym protokołem pielęgniarskim dla niemowląt przyjmujących sterydy. Hiperglikemia będzie zdefiniowana jako poziom glukozy we krwi > 10 *mol/L.
3. Wzrost: Waga i obwód głowy będą rejestrowane przed i po zakończeniu okresu badania.
4. Zakażenie: Sepsę definiuje się jako konieczność zastosowania antybiotykoterapii z powodu dodatniego wyniku posiewu krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego lub klinicznego rozpoznania zapalenia płuc.
5. Odnotowane zostaną objawy nietolerancji pokarmowej, martwiczego zapalenia jelit lub perforacji jelit.
6. Odnotowana zostanie kandydoza jamy ustnej i gardła. Zostanie przeprowadzona ocena powagi, intensywności i związku z podawaniem badanego leku. Jeśli w opinii badacza zdarzenie niepożądane nie jest tolerowane, pacjent zostanie wycofany z badania i monitorowany do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego lub do ustalenia jego nieodwracalności.

Supresja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA):

Zahamowanie czynności kory nadnerczy jest ważnym działaniem niepożądanym występującym podczas terapii glikokortykosteroidami (zwłaszcza przy podawaniu ogólnoustrojowym). Istnieją kontrowersje dotyczące zmiennego wpływu terapii glikokortykosteroidami na niedojrzałą oś HPA. Dawka i czas trwania terapii, metodologia i czas oceny czynności nadnerczy oraz zmienność osobnicza wpływają na stopień i czas trwania supresji. Ponadto nie ma zgody co do prawidłowej funkcji HPA u skrajnie wcześniaków. Dlatego dla celów tego badania pilotażowego, w którym lek jest podawany przez bardzo krótki czas, oś HPA nie będzie badana. Ocena osi HPA będzie częścią większego badania z randomizacją.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych uznane przez Badacza za istotne klinicznie zostaną zgłoszone na stronie zdarzeń niepożądanych CRF.

Zdarzenia niepożądane i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych spełniające definicję „poważnych” muszą być dodatkowo szczegółowo opisane w Formularzu poważnych zdarzeń niepożądanych.

Należy szczegółowo opisać oznaki i objawy każdego zdarzenia niepożądanego: daty rozpoczęcia i zakończenia, intensywność, związek z badanym produktem, podjęte działania i wynik.

Ocena bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane będą śledzone w sposób opisany poniżej. Po każdym poważnym AE komitet monitorujący bezpieczeństwo zostanie poinformowany i zbada związek między AE a podawaniem badanego leku. Za każdym razem, gdy poważne AE zostanie uznane za „prawdopodobnie związane” z terapią, zostanie rozważone przerwanie badania. Jeśli seria poważnych zdarzeń niepożądanych zostanie uznana za „prawdopodobnie związaną” lub serię drobnych zdarzeń za „prawdopodobnie związaną” z leczeniem badanym lekiem, badanie można również przerwać. REB, 3M Pharmaceutics i HPB będą na bieżąco informowane o wszystkich takich obradach. W skład komisji ds. bezpieczeństwa wchodzą: dr Arne Ohlsson, dyrektor ds. opieki nad noworodkami i wynikami badań opartych na dowodach, MSH, dr Elizabeth Asztalos, personel neonatolog, SWCHSC i Joseph Beyene, biostatystyk, MSH. Po włączeniu 10 noworodków do określonego poziomu dawkowania, komisja ds. bezpieczeństwa zostanie poproszona o dokonanie przeglądu danych pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa. Jeśli nie zostaną zauważone żadne korzyści lub znaczące zdarzenia niepożądane, zostanie podjęta decyzja o przejściu do następnego poziomu dawkowania.

Protokół odzwyczajania Terapeuci oddechowi będą stosować ustalone kryteria odstawiania od wentylacji. Na 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia zostanie sporządzony zapis podstawowych ustawień respiratora. Przezskórny monitor pCO2 będzie stosowany codziennie przez cały czas trwania badania. Gazometria krwi (włośniczkowa lub tętnicza) zostanie wykonana zgodnie ze wskazaniami klinicznymi: tj. w odpowiedzi na zmiany stanu klinicznego, zapotrzebowania na tlen (wysycenie tlenem) lub przezskórnego pCO2. Dodatkowy tlen i wentylacja zostaną dostosowane tak, aby utrzymać nasycenie tlenem na poziomie 90-95%, ciśnienie dwutlenku węgla w zakresie 45-60 mm Hg (5,8-7,8 KPA) i pH krwi co najmniej 7,25. Jeśli jest to klinicznie wskazane, ciśnienie w proksymalnych drogach oddechowych będzie zmniejszane stopniowo o 2 mm Hg, aż do osiągnięcia średniego ciśnienia w drogach oddechowych 8 mm Hg, po czym częstość respiratora będzie zmniejszana stopniowo o 2-5 oddechów/min, aż do uzyskania częstości 10-5 oddechów/min. Osiągnięto 12 oddechów/min. Noworodki będą ekstubowane z szybkością 10-12 oddechów/min, przy średnim ciśnieniu w drogach oddechowych 8 mm Hg i stężeniu Fio2 < 0,3. Po ekstubacji zostanie sporządzony zapis o potrzebie nosowego CPAP.

Szacowanie wielkości próby Projekt badania to badanie z zakresem zwiększania dawki, którego celem jest określenie zarówno skutecznej, jak i bezpiecznej dawki steroidów wziewnych. W każdej kategorii dawek zostanie zapisanych 10 dzieci. Badanie zostanie przerwane, jeśli w danej grupie dawkowania zostanie osiągnięta skuteczność terapeutyczna lub jeśli zostaną stwierdzone istotne działania niepożądane. Uznaje się, że skuteczność terapeutyczna wystąpiła w grupie 6 lub więcej dzieci na 10, które osiągnęły pierwotny wynik [w oparciu o oczekiwaną odpowiedź na terapię deksametazonem – dane z Ohlsson i wsp. (niepublikowane dane z pracy magisterskiej)].

Analiza statystyczna Analiza wariancji dla powtarzanych pomiarów zostanie wykorzystana do oceny wpływu terapii w czasie w każdej grupie dawkowania. Ta analiza zostanie zastosowana do Fio2 i parametrów wentylacji