Inhalative Kortikosteroide zur Behandlung von bronchopulmonaler Dysplasie

Fragestellung:

Wie hoch ist die wirksame Dosis inhalierter Steroide (HFA-BDP) bei beatmeten Frühgeborenen? Material- und Methodenziel: Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, die optimale Dosis inhalierter Steroide (unter Verwendung von HFA-BDP) bei beatmeten Frühgeborenen zu bestimmen. Das Ergebnis dieser Studie wird die Dosis inhalierter Steroide bestimmen, die für eine anschließende randomisierte, placebokontrollierte Studie mit ausreichender Aussagekraft verwendet werden soll, um festzustellen, ob inhalierte Steroide mit einer Verringerung der CLD bei beatmeten Frühgeborenen verbunden sind, ohne dass sich dies negativ auf die langfristige neurologische Entwicklung auswirkt .

Studiendesign: Eskalierende Dosisfindungsstudie. Studienpopulation: Babys mit einem Geburtsgewicht von < 1.250 Gramm und einem Gestationsalter von < 32 Wochen, aufgenommen auf der neonatologischen Intensivstation des Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center und des Mount Sinai Hospital. Einschlusskriterien: Geburtsgewicht < 1.250 Gramm und Gestationsalter Alter < 32 Wochen, Bedarf an unterstützter mechanischer Beatmung (Beatmungsfrequenz > 15 Atemzüge/Minute und fraktionierte Sauerstoffkonzentration des eingeatmeten Gases (Fio2) > 0,3, aber < 0,6), postnatales Alter 10–21 Tage, stabiler Beatmungsbedarf über die 48. 72 Stunden vor der Einschreibung Ausschlusskriterien: Tatsächliche oder vermutete Sepsis, angeborene kardiorespiratorische Fehlbildung, offener Ductus arteriosus, Vorliegen einer nekrotisierenden Enterokolitis, Magen-Darm-Blutung oder -Perforation, Behandlung mit systemischem Dexamethason Therapiedauer: 7 Tage Medikamentenschema: Es werden Gruppen von Neugeborenen behandelt mit einer steigenden Dosis von HFA-BDP, bis entweder die gleiche Wirksamkeit wie bei Dexamethason oder erhebliche Nebenwirkungen beobachtet werden. 10 Neugeborene werden mit jeder Dosierungsstufe behandelt, bevor mit der nächsten Dosis fortgefahren wird. Jedes Neugeborene wird mit nur einer Dosis behandelt.

Bowser et al. haben eine In-vitro-Bewertung der Arzneimittelablagerung von HFA-BDP (QVAR*) und CPC-BDP MDI (Beclovent) über eine Aerosolabgabekammer (Aerochamber) und einen Endotrachealtubus (Portex 3.5, 3.0 und 2.5 ohne Manschette) bei niedriger Temperatur durchgeführt Gezeitenvolumina. Der PARI Compas Atemsimulator wurde zur Simulation der Atemzyklen von Neugeborenen und Säuglingen eingesetzt. Bei beiden Formulierungen und allen Endotrachealtuben stieg die Leistung (*g) deutlich an, wenn das Atemzugvolumen und die inspiratorischen Flussraten erhöht wurden. Die Seite des 3,5-Endotrachealtubus ergab im Vergleich zu den kleineren Endotrachealtuben bei allen Atemzugvolumina und für beide Formulierungen einen größeren Ausstoß/Zug. Für QVAR wurde eine größere In-vitro-Ablagerung gemessen als für Beclovent, was möglicherweise zu einer stärkeren In-vivo-Abgabe dieser neuen HFA-BDP-MDI-Formulierung in die Lunge bei intubierten Säuglingen führt

Daher wird für die Zwecke dieser Studie Beclomethasondipropionat (HFA-BDP, QVAR*) in den folgenden Dosierungen bewertet:

1. 200 *g Gebot
2. 400 *g Gebot
3. 600 *g Gebot
4. 800 *g bid Inhalierte Steroide werden mit einem speziell entwickelten Aerosolabgabesystem für Neugeborene verabreicht, das von Trudell Canada hergestellt wird (siehe Diagramm, Anhang I). Das Gerät wird auf der einen Seite direkt mit dem Endotrachealtubus und auf der anderen Seite mit dem Beatmungskreislauf verbunden. Die Einstellungen des Beatmungsgeräts werden vorübergehend angepasst, um ein exspiratorisches Atemzugvolumen von 7 ml/kg (basierend auf dem Geburtsgewicht) und eine Frequenz von 30 Atemzügen/Minute sowie eine Inspirationszeit von 0,5 Sekunden zu erreichen. Zwischen jeder Betätigung durch das MDI liegt ein Abstand von einer Minute. Während des gesamten Behandlungszeitraums wird eine kontinuierliche Überwachung der Herz- und Sauerstoffsättigung durchgeführt. Eine Minute nach Verabreichung des letzten Sprühstoßes wird das Abgabesystem entfernt und das Baby kehrt zu den zuvor verwendeten Beatmungseinstellungen zurück. Die gesamte Tagesdosis wird in zwei Einzeldosen verabreicht.

Wenn der Säugling während des Studienzeitraums extubiert wird, wird die Verabreichung inhalierter Medikamente eingestellt.

Ergebnismaße – Wirksamkeit Primäres Ergebnis: Reduzierung von Fio2 von den 2 Tagen vor der Behandlung bis zu den letzten 2 Tagen des Studienzeitraums oder Extubation während des Studienzeitraums. Eine Extubation gilt als erfolgreich, wenn der Säugling in den nächsten 48 Stunden keine künstliche Beatmung benötigt. Eine Reduzierung des zusätzlichen Fio2 um 75 % oder mehr wird als signifikante Verbesserung angesehen (d. h. ein Baby mit einem Ausgangs-Fio2 von 0,51 benötigt am Ende des Behandlungszeitraums weniger als 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)]). als Behandlungserfolg gewertet).

Sekundäres Ergebnis:

Beatmungsstatus: Beatmungsfrequenz Mittlerer Atemwegsdruck Maximaler Inspirationsdruck Die Beatmungsparameter werden in den gleichen Zeitintervallen wie oben beschrieben bei Fio2 bewertet.

Überwachung unerwünschter Ereignisse Jeder Patient wird von den Prüfärzten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht. Die folgenden Ereignisse werden speziell überwacht.

1. Bluthochdruck: Der Blutdruck (BP) wird alle 12 Stunden mit einem automatischen Blutdruckmessgerät (Dinamap, Criticon Inc.) notiert. Hypertonie ist definiert als Blutdruck, der mehr als 2 Standardabweichungen über dem Mittelwert für das Gestations- und Postnatalalter des Säuglings liegt.
2. Hyperglykämie: Urin und Blutzucker werden gemäß dem Pflegestandardprotokoll für Säuglinge überwacht, die Steroide einnehmen. Hyperglykämie wird als Blutzucker > 10 *mol/L definiert.
3. Wachstum: Gewicht und Kopfumfang werden vor und nach Abschluss des Studienzeitraums erfasst.
4. Infektion: Unter Sepsis versteht man die Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie aufgrund einer positiven Blut- oder Liquorkultur oder der klinischen Diagnose einer Lungenentzündung.
5. Es werden Anzeichen einer Futterunverträglichkeit, einer nekrotisierenden Enterokolitis oder einer Darmperforation festgestellt.
6. Candidiasis im Mund- und Rachenraum wird festgestellt. Bewertet werden Schwere, Intensität und Zusammenhang mit der Verabreichung der Studienmedikation. Wenn das unerwünschte Ereignis nach Ansicht des Prüfers nicht toleriert wird, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen und überwacht, bis das unerwünschte Ereignis behoben ist oder eine Schlussfolgerung hinsichtlich seiner irreversiblen Natur gezogen wird.

Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA):

Die Nebennierenunterdrückung ist eine wichtige Nebenwirkung, die während der Glukokortikoidtherapie auftritt (insbesondere bei systemischer Verabreichung). Es gibt Kontroversen hinsichtlich der variablen Wirkung der Glukokortikoidtherapie auf die unreife HPA-Achse. Die Dosis und Dauer der Therapie, die Methodik und der Zeitpunkt der Beurteilung der Nebennierenfunktion sowie die Variabilität zwischen Patienten beeinflussen den Grad und die Dauer der Unterdrückung. Außerdem besteht kein Konsens hinsichtlich der normalen HPA-Funktion bei extrem Frühgeborenen. Daher wird die HPA-Achse für den Zweck dieser Pilotstudie, bei der das Medikament über einen sehr kurzen Zeitraum verabreicht wird, nicht untersucht. Die Bewertung der HPA-Achse wird Teil der größeren randomisierten kontrollierten Studie sein.

Auffälligkeiten bei Labortests, die der Prüfer als klinisch relevant erachtet, werden auf der Seite „Unerwünschte Ereignisse“ des CRF gemeldet.

Unerwünschte Ereignisse und Labortestanomalien, die die Definition von „schwerwiegend“ erfüllen, müssen außerdem detailliert auf dem Formular „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ gemeldet werden.

Anzeichen und Symptome jedes UE sollten im Detail beschrieben werden: Start- und Enddatum, Intensität, Zusammenhang mit dem Prüfpräparat, ergriffene Maßnahmen und Ergebnis.

Sicherheitsbewertung Unerwünschte Ereignisse werden wie unten beschrieben verfolgt. Nach jedem schwerwiegenden UE wird das Sicherheitsüberwachungskomitee informiert und untersucht den Zusammenhang zwischen dem UE und der Verabreichung des Studienmedikaments. Jedes Mal, wenn der Eindruck entsteht, dass ein schwerwiegendes UE „wahrscheinlich mit der Therapie zusammenhängt“, wird über einen Abbruch der Studie nachgedacht. Wenn eine Reihe schwerwiegender UE-Ereignisse als „möglicherweise im Zusammenhang“ oder eine Reihe geringfügiger Ereignisse als „wahrscheinlich im Zusammenhang“ mit der Behandlung mit dem Studienmedikament angesehen werden, kann die Studie ebenfalls abgebrochen werden. Das REB, 3M Pharmaceuticals und HPB werden über alle derartigen Beratungen auf dem Laufenden gehalten. Zu den Mitgliedern des Sicherheitsausschusses gehören Dr. Arne Ohlsson, Direktor für evidenzbasierte Neugeborenenversorgung und Ergebnisforschung, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, Neonatologin des SWCHSC und Joseph Beyene, Biostatistiker, MSH. Nach der Aufnahme von 10 Neugeborenen mit einer bestimmten Dosierung wird der Sicherheitsausschuss gebeten, die Daten auf Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen. Wenn kein Nutzen oder keine signifikanten unerwünschten Ereignisse festgestellt werden, wird die Entscheidung getroffen, zur nächsten Dosierungsstufe überzugehen.

Entwöhnungsprotokoll Atemtherapeuten verwenden festgelegte Kriterien für die Entwöhnung von der Beatmung. 48 Stunden vor Beginn der Behandlung werden die Grundeinstellungen des Beatmungsgeräts aufgezeichnet. Für die Dauer der Studie wird täglich ein transkutaner pCO2-Monitor angewendet. Blutgase (kapillar oder arteriell) werden wie klinisch indiziert durchgeführt: d. h. als Reaktion auf Veränderungen des klinischen Status, des Sauerstoffbedarfs (Sauerstoffsättigung) oder des transkutanen pCO2. Zusätzlicher Sauerstoff und Belüftung werden angepasst, um eine Sauerstoffsättigung von 90–95 % und einen Kohlendioxiddruck zwischen 45–60 mm Hg (5,8–7,8) aufrechtzuerhalten KPA) und ein Blut-pH-Wert von mindestens 7,25. Bei klinischer Indikation wird der proximale Atemwegsdruck in Schritten von 2 mm Hg reduziert, bis ein mittlerer Atemwegsdruck von 8 mm Hg erreicht ist. Anschließend wird die Beatmungsfrequenz in Schritten von 2–5 Atemzügen/Minute reduziert, bis eine Frequenz von 10–10 mm Hg erreicht ist. Es werden 12 Atemzüge/Minute erreicht. Neugeborene werden mit einer Rate von 10–12 Atemzügen/Minute, einem mittleren Atemwegsdruck von 8 mm Hg und einer Fio2-Konzentration von < 0,3 extubiert. Die Notwendigkeit einer nasalen CPAP-Behandlung nach der Extubation wird protokolliert.

Schätzung der Stichprobengröße Das Studiendesign ist eine Studie mit steigender Dosis, mit dem Ziel, sowohl eine wirksame als auch eine sichere Dosis inhalierter Steroide zu ermitteln. In jede Dosiskategorie werden 10 Babys aufgenommen. Die Studie wird abgebrochen, wenn die therapeutische Wirksamkeit in einer bestimmten Dosierungsgruppe erreicht wird oder wenn erhebliche Nebenwirkungen festgestellt werden. Es wird davon ausgegangen, dass die therapeutische Wirksamkeit in einer Gruppe von 6 oder mehr von 10 Babys eingetreten ist, die das primäre Ergebnis erreichen [basierend auf dem erwarteten Ansprechen unter Dexamethason-Therapie – Daten von Ohlsson et al. (Unveröffentlichte Daten aus der MSc-Arbeit)].

Statistische Analyse Eine Varianzanalyse für wiederholte Messungen wird verwendet, um die Wirkung der Therapie im Zeitverlauf in jeder Dosierungsgruppe zu bewerten. Diese Analyse wird auf Fio2 und Beatmungsparameter angewendet