Corticosteroides inhalados para el tratamiento de la displasia broncopulmonar

Pregunta de investigación:

¿Cuál es la dosis efectiva de esteroides inhalados (HFA-BDP) en recién nacidos prematuros ventilados? Material y Métodos Objetivo: El objetivo principal de este estudio es determinar la dosis óptima de esteroides inhalados (utilizando HFA-BDP) en recién nacidos prematuros ventilados. El resultado de este estudio determinará la dosis de esteroides inhalados que se usará para un ensayo aleatorizado controlado con placebo posterior con poder estadístico suficiente para determinar si los esteroides inhalados se asocian con una reducción de la EPC en recién nacidos prematuros ventilados sin ningún efecto perjudicial sobre el resultado del desarrollo neurológico a largo plazo. .

Diseño del estudio: estudio de rango de dosis creciente Población del estudio: bebés con peso al nacer < 1250 gramos y edad gestacional < 32 semanas admitidos en la NICU en Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center y Mount Sinai Hospital Criterios de inclusión: peso al nacer < 1250 gramos y edad gestacional edad < 32 semanas, Necesidad de ventilación mecánica asistida (tasa de ventilación > 15 respiraciones/min, y concentración fraccional de oxígeno del gas inspirado (Fio2) > 0,3 pero < 0,6), Edad posnatal 10-21 días, Requerimientos ventilatorios estables durante los 48- 72 horas antes de la inscripción Criterios de exclusión: sepsis real o sospechada, malformación cardiorrespiratoria congénita, conducto arterioso permeable, presencia de enterocolitis necrosante, hemorragia gastrointestinal o perforación, tratamiento con dexametasona sistémica Duración de la terapia: 7 días Régimen farmacológico: se tratarán grupos de neonatos con una dosis creciente de HFA-BDP hasta que se observe una eficacia igual a la observada con dexametasona o efectos secundarios significativos. Se tratarán 10 recién nacidos con cada nivel de dosificación antes de pasar a la siguiente dosis. Cada recién nacido será tratado con una sola dosis.

Bowser et al han realizado una evaluación in vitro del depósito de fármacos de HFA-BDP (QVAR*) y CPC-BDP MDI (Beclovent) a través de una cámara de administración de aerosol (Aerochamber) y un tubo endotraqueal (Portex 3.5, 3.0 y 2.5 sin manguito) a baja temperatura. volúmenes corrientes. El PARI Compas Breath Simulator se utilizó para simular los ciclos respiratorios neonatales e infantiles. Para ambas formulaciones y todos los tubos endotraqueales, la salida (*g) aumentó significativamente en el volumen tidal y se incrementaron las tasas de flujo inspiratorio. El lado del tubo endotraqueal de 3,5 dio una mayor salida/puff en todos los volúmenes corrientes y para ambas formulaciones en comparación con los tubos endotraqueales más pequeños. Se midió una mayor deposición in vitro para QVAR que para beclovent, lo que posiblemente condujo a una mayor entrega in vivo al pulmón de esta nueva formulación de HFA-BDP MDI para bebés intubados.

Por lo tanto, a los efectos de este estudio, se evaluará el dipropionato de beclometasona (HFA-BDP, QVAR*) en las siguientes dosis:

1. oferta de 200 * g
2. oferta de 400 * g
3. oferta de 600 * g
4. 800 *g bid Los esteroides inhalados se administrarán utilizando un sistema de administración de aerosol neonatal especialmente diseñado y fabricado por Trudell Canada (ver diagrama, Apéndice I). El dispositivo se conectará directamente al tubo endotraqueal por un lado con el circuito del ventilador por el otro. La configuración del ventilador se ajustará temporalmente para lograr un volumen tidal espiratorio de 7 ml/kg (basado en el peso al nacer) y una frecuencia de 30 respiraciones/min y un tiempo inspiratorio de 0,5 segundos. Habrá un intervalo de un minuto entre cada activación del MDI. Durante todo el período de tratamiento se utilizará un control continuo de la saturación de oxígeno y del corazón. Un minuto después de que se haya administrado la bocanada final, se retirará el sistema de administración y el bebé regresará a la configuración del ventilador utilizada anteriormente. La dosis diaria total se administrará en dos tomas divididas.

Si se extuba al bebé durante el período de estudio, se suspenderá la administración de medicamentos inhalados.

Medidas de resultado - Eficacia Resultado primario: Reducción de la Fio2 desde los 2 días anteriores al tratamiento hasta los 2 días finales del período de estudio o extubación durante el período de estudio. La extubación se considera exitosa si el lactante no requiere ventilación asistida en las próximas 48 horas. Una reducción en la Fio2 adicional del 75 % o más se considerará una mejora significativa (es decir, un bebé con una Fio2 inicial de 0,51 que requiere menos de 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] al final del período de tratamiento será considerado un éxito del tratamiento).

Resultado secundario:

Estado ventilatorio: frecuencia del ventilador Presión media en las vías respiratorias Presión inspiratoria máxima Los parámetros ventilatorios se evaluarán en los mismos intervalos de tiempo que la Fio2 descrita anteriormente.

Monitoreo de eventos adversos Cada paciente será monitoreado cuidadosamente por los investigadores para detectar eventos adversos. Los siguientes eventos serán monitoreados específicamente.

1. Hipertensión: La presión arterial (PA) se medirá cada 12 horas con un esfigmomanómetro automático (Dinamap, Criticon Inc.). La hipertensión se define como una PA superior a 2 DE por encima de la media para la edad gestacional y posnatal del lactante.
2. Hiperglucemia: se controlará la glucosa en orina y sangre según el protocolo estándar de enfermería para bebés que toman esteroides. La hiperglucemia se definirá como una glucosa en sangre > 10 *mol/L.
3. Crecimiento: el peso y la circunferencia de la cabeza se registrarán antes y después de completar el período de estudio.
4. Infección: La sepsis se define como la necesidad de terapia con antibióticos debido a un cultivo de sangre o líquido cefalorraquídeo positivo o al diagnóstico clínico de neumonía.
5. Se observará evidencia de intolerancia alimentaria, enterocolitis necrosante o perforación intestinal.
6. Se notará la candidiasis de la boca y la garganta. Se valorará la gravedad, intensidad y relación con la administración del medicamento del estudio. Si, en opinión del investigador, el evento adverso no es tolerado, el paciente será retirado del estudio y monitoreado hasta la resolución del evento adverso o hasta que se llegue a una conclusión sobre su carácter irreversible.

Supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA):

La supresión suprarrenal es un efecto adverso importante que ocurre durante la terapia con glucocorticoides (particularmente cuando se administra sistémicamente). Existe controversia con respecto al efecto variable de la terapia con glucocorticoides en el eje HPA inmaduro. La dosis y la duración de la terapia, la metodología y el momento de la evaluación de la función suprarrenal y la variabilidad entre pacientes influyen en el grado y la duración de la supresión. Además, no hay consenso con respecto a la función HPA normal en bebés extremadamente prematuros. Por lo tanto, a los efectos de este estudio piloto en el que el fármaco se administra durante un período muy breve, no se investigará el eje HPA. La evaluación del eje HPA será parte del ensayo controlado aleatorio más grande.

Las anomalías de las pruebas de laboratorio que el investigador considere clínicamente relevantes se informarán en la página de eventos adversos del CRF.

Los eventos adversos y las anormalidades en las pruebas de laboratorio que cumplan con la definición de "graves" deben, además, informarse en detalle en el Formulario de eventos adversos graves.

Los signos y síntomas de cada EA deben describirse en detalle: fechas de inicio y término, intensidad, relación con el producto en investigación, acción tomada y resultado.

Evaluación de seguridad Los eventos adversos se rastrearán como se describe a continuación. Después de cada EA grave, se informará al comité de seguimiento de seguridad e investigará la relación entre el EA y la administración del fármaco del estudio. Cada vez que se considere que un EA grave está "probablemente relacionado" con la terapia, se considerará detener el estudio. Si se considera que una serie de eventos de AA graves están "posiblemente relacionados" o que una serie de eventos menores se consideran "probablemente relacionados" con el tratamiento con el fármaco del estudio, también se puede detener el estudio. El REB, los productos farmacéuticos de 3M y HPB serán informados de todas esas deliberaciones. Los miembros del comité de seguridad incluyen al Dr. Arne Ohlsson, Director de Atención Neonatal Basada en Evidencia e Investigación de Resultados, MSH, la Dra. Elizabeth Asztalos, Neonatóloga del Personal, SWCHSC y Joseph Beyene, Bioestadístico, MSH. Después de la inscripción de 10 neonatos a un nivel de dosificación particular, se solicitará al comité de seguridad que revise los datos de eficacia y seguridad. Si no se observa ningún beneficio o ningún evento adverso significativo, se tomará la decisión de pasar al siguiente nivel de dosificación.

Protocolo de destete Los terapeutas respiratorios utilizarán criterios establecidos para el destete de la ventilación. Durante las 48 horas previas al comienzo del tratamiento, se realizará un registro de la configuración del ventilador de referencia. Se aplicará un monitor de pCO2 transcutáneo diariamente durante la duración del estudio. Los gases en sangre (capilar o arterial) se realizarán según esté clínicamente indicado: es decir. en respuesta a cambios en el estado clínico, requerimientos de oxígeno (saturación de oxígeno) o pCO2 transcutánea. El oxígeno suplementario y la ventilación se ajustarán para mantener una saturación de oxígeno de 90-95 %, tensión de dióxido de carbono entre 45-60 mm Hg (5,8-7,8 KPA) y un pH sanguíneo de al menos 7,25. Si está clínicamente indicado, la presión de las vías respiratorias proximales se reducirá en decrementos de 2 mm Hg hasta que se alcance una presión media de las vías respiratorias de 8 mm Hg, después de lo cual la frecuencia del ventilador se reducirá en decrementos de 2 a 5 respiraciones/min hasta una frecuencia de 10- Se consiguen 12 respiraciones/min. Los recién nacidos serán extubados a una frecuencia de 10 a 12 respiraciones/min, una presión media en las vías respiratorias de 8 mm Hg y una concentración de Fio2 < 0,3. Se registrará la necesidad de CPAP nasal tras la extubación.

Estimación del tamaño de la muestra El diseño del estudio es un estudio de rango de dosis creciente con el objetivo de identificar una dosis efectiva y segura de esteroides inhalados. Se inscribirán 10 bebés en cada categoría de dosis. El estudio se detendrá si se logra la eficacia terapéutica en un grupo de dosificación dado o si se observan efectos secundarios significativos. Se considerará que la eficacia terapéutica se produjo en un grupo de 6 o más bebés de 10 que cumplieron con el resultado primario [según la respuesta esperada con la terapia con dexametasona: datos de Ohlsson et al (datos no publicados de la tesis de maestría)].

Análisis estadístico Se utilizará el análisis de varianza para medidas repetidas para evaluar el efecto de la terapia a lo largo del tiempo en cada grupo de dosificación. Este análisis se aplicará a Fio2 y parámetros ventilatorios