Inhalerte kortikosteroider for behandling av bronkopulmonal dysplasi

Forskningsspørsmål:

Hva er den effektive dosen av inhalerte steroider (HFA-BDP) hos ventilerte premature spedbarn? Materiale og metoder Mål: Hovedformålet med denne studien er å bestemme den optimale dosen av inhalerte steroider (ved bruk av HFA-BDP) hos ventilerte premature spedbarn. Resultatet fra denne studien vil bestemme dosen av inhalerte steroider som skal brukes for en påfølgende randomisert placebokontrollert studie med tilstrekkelig kraft til å avgjøre om inhalert steroid er assosiert med reduksjon i CLD hos ventilerte premature spedbarn uten noen skadelig effekt på langsiktig nevroutviklingsresultat. .

Studiedesign: Eskalerende studie med doseintervall Studiepopulasjon: Babyer med fødselsvekt < 1 250 gram og svangerskapsalder < 32 uker innlagt på NICU ved Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center og Mount Sinai Hospital Inklusjonskriterier: Fødselsvekt < 1 250 gram og svangerskap alder < 32 uker, behov for assistert mekanisk ventilasjon (ventilasjonshastighet > 15 pust/min, og fraksjonert oksygenkonsentrasjon av inspirert gass (Fio2) > 0,3 men < 0,6), postnatal alder 10-21 dager, stabile ventilasjonsbehov over 48- 72 timer før påmelding Eksklusjonskriterier: Faktisk eller mistanke om sepsis, Medfødt kardiorespiratorisk misdannelse, Patent ductus arteriosus, Tilstedeværelse av nekrotiserende enterokolitt, gastrointestinal blødning eller perforering, Behandling med systemisk deksametason Varighet av behandling med gruppebehandling: 7 dager med behandling: 7 behandlinger: med en økende dose av HFA-BDP inntil enten effekt lik den sett med deksametason eller signifikante bivirkninger er observert. 10 nyfødte vil bli behandlet på hvert doseringsnivå før de går opp til neste dose. Hver nyfødt vil bli behandlet med kun én dose.

Bowser et al har utført en in vitro-evaluering av medikamentavsetning av HFA-BDP (QVAR*) og CPC-BDP MDI (Beclovent) via et aerosolleveringskammer (Aerochamber) og endotrakealt rør (umansjett Portex 3.5, 3.0 og 2.5) ved lav tidevannsvolumer. PARI Compas Breath Simulator ble brukt til å simulere respirasjonssykluser hos nyfødte og spedbarn. For både formuleringer og alle endotrakeale rør økte produksjonen (*g) signifikant ved tidalvolumet og inspiratoriske strømningshastigheter ble økt. Den 3,5 endotrakeale rørsiden ga større utgang/puff ved alle tidalvolumer og for begge formuleringene sammenlignet med de mindre endotrakealrørene. Større in vitro avsetning ble målt for QVAR enn for beclovent, noe som muligens førte til større in vivo levering til lungen av denne nye HFA-BDP MDI-formuleringen til intuberte spedbarn

For formålet med denne studien vil beklometasondipropionat (HFA-BDP, QVAR*) i følgende doser bli evaluert:

1. 200 *g bud
2. 400 *g bud
3. 600 *g bud
4. 800 *g bid Inhalerte steroider vil bli administrert ved bruk av et spesialdesignet neonatalt aerosoltilførselssystem produsert av Trudell Canada (se diagram, vedlegg I). Enheten kobles direkte til endotrakealtuben på den ene siden med ventilatorkretsen på den andre. Ventilatorinnstillingene vil bli midlertidig justert for å oppnå et ekspiratorisk tidalvolum på 7ml/kg (basert på fødselsvekt) og en hastighet på 30 pust/min og en inspirasjonstid på 0,5 sekunder. Det vil være ett minutts intervall mellom hver aktivering fra MDI. Kontinuerlig hjerte- og oksygenmetningsovervåking vil bli brukt gjennom hele behandlingsperioden. Ett minutt etter at det siste draget er administrert, vil leveringssystemet bli fjernet og babyen returnert til respiratorinnstillingene som tidligere ble brukt. Den totale daglige dosen vil bli administrert i to delte doser.

Hvis spedbarnet ekstuberes i løpet av studieperioden, vil administrering av inhalerte medisiner stoppes.

Resultatmål – Effekt Primært utfall: Reduksjon i Fio2 fra de 2 dagene før behandling til de siste 2 dagene av studieperioden eller ekstubering i løpet av studieperioden. Ekstubering anses å være vellykket hvis spedbarnet ikke trenger assistert ventilasjon i løpet av de neste 48 timene. En reduksjon i ytterligere Fio2 på 75 % eller mer vil betraktes som en betydelig forbedring (dvs. en baby med en baseline Fio2 på 0,51 som krever mindre enn 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] ved slutten av behandlingsperioden vil være anses som en behandlingssuksess).

Sekundært resultat:

Ventilasjonsstatus: Ventilatorhastighet Gjennomsnittlig luftveistrykk Topp inspirasjonstrykk Ventilasjonsparametere vil bli vurdert ved samme tidsintervaller som Fio2 beskrevet ovenfor.

Overvåking av uønskede hendelser Hver pasient vil bli nøye overvåket for uønskede hendelser av etterforskerne. Følgende hendelser vil bli spesifikt overvåket.

1. Hypertensjon: Blodtrykk (BP) vil bli registrert hver 12. time ved hjelp av et automatisk blodtrykksmåler (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertensjon er definert som BP høyere enn 2 SD over gjennomsnittet for spedbarnets svangerskapsalder og postnatale alder.
2. Hyperglykemi: Urin og blodsukker vil bli overvåket i henhold til sykepleiestandardprotokollen for spedbarn som går på steroider. Hyperglykemi vil bli definert som en blodsukker > 10 *mol/L.
3. Vekst: Vekt og hodeomkrets vil bli registrert før og etter fullføring av studieperioden.
4. Infeksjon: Sepsis er definert som et behov for antibiotikabehandling på grunn av en positiv blod- eller cerebrospinalvæskekultur eller klinisk diagnose av lungebetennelse.
5. Bevis på fôringsintoleranse, nekrotiserende enterokolitt eller intestinal perforasjon vil bli notert.
6. Candidiasis i munn og svelg vil bli notert. Det vil bli foretatt en vurdering av alvor, intensitet og forhold til administrasjonen av studiemedisinen. Hvis, etter utrederens oppfatning, bivirkningen ikke tolereres, vil pasienten trekkes fra studien og overvåkes inntil bivirkningen er forsvunnet eller til en konklusjon er oppnådd om dens irreversible natur.

Undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA):

Binyresuppresjon er en viktig bivirkning, som oppstår under glukokortikoidbehandling (spesielt når det administreres systemisk). Kontrovers eksisterer angående den variable effekten av glukokortikoidbehandling på den umodne HPA-aksen. Dosen og varigheten av behandlingen, metodikk og tidspunkt for vurdering av binyrefunksjon og variasjon mellom pasienter påvirker graden og varigheten av undertrykkelsen. Det er heller ingen konsensus om normal HPA-funksjon hos ekstremt premature spedbarn. Derfor vil ikke HPA-aksen bli undersøkt for denne pilotstudien hvor stoffet administreres i en svært kort varighet. Vurdering av HPA-aksen vil være en del av den større randomiserte kontrollerte studien.

Unormale laboratorieprøver som etterforskeren anser som klinisk relevante vil bli rapportert på bivirkningssiden til CRF.

Bivirkninger og laboratorieprøveavvik som oppfyller definisjonen av "alvorlig" skal i tillegg rapporteres i detalj på skjemaet for alvorlige bivirkninger.

Tegn og symptomer på hver AE bør beskrives i detalj: start- og stoppdato, intensitet, forhold til undersøkelsesproduktet, tiltak som er tatt og utfall.

Sikkerhetsvurdering Uønskede hendelser vil bli sporet som beskrevet nedenfor. Etter hver alvorlig AE vil sikkerhetsovervåkingskomiteen bli informert og vil undersøke forholdet mellom AE og studielegemiddeladministrasjonen. Hver gang en alvorlig AE anses å være "sannsynligvis relatert" til terapien, vil det vurderes å stoppe studien. Hvis en serie alvorlige AE-hendelser oppleves å være "muligens relatert" eller en serie mindre hendelser som anses å være "sannsynligvis relatert" til behandling med studiemedikamentet, kan studien også stoppes. REB, 3M pharmaceuticals og HPB vil bli holdt informert om alle slike overveielser. Medlemmene av sikkerhetskomiteen inkluderer Dr. Arne Ohlsson, direktør for Evidence Based Neonatal Care and Outcomes Research, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, Staff Neonatologist, SWCHSC og Joseph Beyene, Biostatistician, MSH. Etter registrering av 10 nyfødte på et bestemt doseringsnivå vil sikkerhetskomiteen bli bedt om å gjennomgå dataene for effekt og sikkerhet. Hvis ingen fordel eller ingen signifikante uønskede hendelser er notert, vil beslutningen bli tatt om å gå til neste doseringsnivå.

Avvenningsprotokoll Respiratorterapeuter vil bruke fastsatte kriterier for avvenning fra ventilasjon. I 48 timer før behandlingsstart vil det bli registrert en referanse for respiratorinnstillingene. En transkutan pCO2-monitor vil bli brukt daglig i løpet av studien. Blodgasser (kapillær eller arteriell) vil bli utført som klinisk indisert: dvs. som respons på endringer i klinisk status, oksygenbehov (oksygenmetning) eller transkutan pCO2. Supplerende oksygen og ventilasjon vil bli justert for å opprettholde en oksygenmetning på 90–95 %, karbondioksidspenning mellom 45–60 mm Hg (5,8–7,8) KPA) og en blod-pH på minst 7,25. Hvis det er klinisk indisert, vil det proksimale luftveistrykket reduseres i dekrementer på 2 mm Hg inntil et gjennomsnittlig luftveistrykk på 8 mm Hg er nådd, hvoretter respiratorhastigheten reduseres i dekrementer på 2-5 pust/min til en hastighet på 10- 12 pust/min oppnås. Nyfødte vil ekstuberes fra en hastighet på 10-12 pust/min, et gjennomsnittlig luftveistrykk på 8 mm Hg og Fio2-konsentrasjon på < 0,3. Det vil bli registrert behov for nasal CPAP etter ekstubering.

Estimering av prøvestørrelse Studiedesignet er en eskalerende dosevarierende studie med mål om å identifisere både en effektiv og sikker dose inhalerte steroider. 10 babyer vil bli registrert i hver dosekategori. Studien vil bli stanset dersom den terapeutiske effekten oppnås i en gitt doseringsgruppe eller dersom det observeres betydelige bivirkninger. Terapeutisk effekt vil anses å ha oppstått i en gruppe på 6 eller flere babyer av 10 som oppfyller det primære resultatet [basert på forventet respons med deksametasonbehandling - data fra Ohlsson et al (Upubliserte data fra MSc-avhandling)].

Statistisk analyse Variansanalyse for gjentatte mål vil bli brukt for å vurdere effekten av terapi over tid i hver doseringsgruppe. Denne analysen vil bli brukt på Fio2 og ventilasjonsparametere