Inhalační kortikosteroidy pro léčbu bronchopulmonální dysplazie

Výzkumná otázka:

Jaká je účinná dávka inhalačních steroidů (HFA-BDP) u ventilovaných předčasně narozených dětí? Materiál a metody Cíl: Primárním účelem této studie je stanovit optimální dávku inhalačních steroidů (pomocí HFA-BDP) u ventilovaných předčasně narozených dětí. Výsledek této studie určí dávku inhalačních steroidů, která se má použít pro následnou randomizovanou placebem kontrolovanou studii s dostatečnou silou k určení, zda je inhalační steroid spojen se snížením CLD u ventilovaných předčasně narozených dětí bez jakéhokoli škodlivého účinku na dlouhodobý neurologický vývoj .

Design studie: Studie s eskalujícím dávkováním Populace studie: Děti s porodní hmotností < 1 250 gramů a gestačním věkem < 32 týdnů přijaté na NICU v Sunnybrook a Women's College Health Sciences Center a Mount Sinai Hospital Kritéria pro zařazení: Porodní hmotnost < 1 250 gramů a gestační věk < 32 týdnů, potřeba asistované mechanické ventilace (rychlost ventilace > 15 dechů/min a frakční koncentrace kyslíku vdechovaného plynu (Fio2) > 0,3, ale < 0,6), postnatální věk 10-21 dní, stabilní ventilační požadavky po dobu 48-ti let 72 hodin před zápisem Kritéria vyloučení: Skutečná nebo suspektní sepse, Vrozená kardiorespirační malformace, Otevřený ductus arteriosus, Přítomnost nekrotizující enterokolitidy, gastrointestinální krvácení nebo perforace, Léčba systémovým dexamethasonem Délka terapie: 7 dní Lékový režim: Budou léčeny skupiny novorozenců se eskalující dávkou HFA-BDP, dokud nebude pozorována buď účinnost stejná jako u dexametazonu, nebo významné vedlejší účinky. Před přechodem na další dávku bude léčeno 10 novorozenců v každé dávce. Každý novorozenec bude léčen pouze jednou dávkou.

Bowser et al provedli in vitro hodnocení depozice léčiva HFA-BDP (QVAR*) a CPC-BDP MDI (Beclovent) prostřednictvím aerosolové aplikační komory (Aerochamber) a endotracheální trubice (bez manžety Portex 3.5, 3.0 a 2.5) při nízké teplotě dechové objemy. K simulaci respiračních cyklů novorozenců a kojenců byl použit simulátor dechu PARI Compas. Pro obě formulace a všechny endotracheální trubice se výdej (*g) významně zvýšil při dechovém objemu a zvýšily se inspirační průtoky. Strana 3,5 k endotracheální trubici poskytla větší výstup/vdech při všech dechových objemech a pro obě formulace ve srovnání s menšími endotracheálními trubicemi. U QVAR byla naměřena větší depozice in vitro než u bekloventu, což pravděpodobně vedlo k většímu in vivo dodávání této nové formulace HFA-BDP MDI do plic intubovaným kojencům

Pro účely této studie tedy bude hodnocen beklometasondipropionát (HFA-BDP, QVAR*) v následujících dávkách:

1. Nabídka 200 *g
2. Nabídka 400 *g
3. Nabídka 600 *g
4. 800 *g bid Inhalační steroidy budou podávány pomocí speciálně navrženého neonatálního aerosolového aplikačního systému vyrobeného společností Trudell Canada (viz diagram, Příloha I). Zařízení bude připojeno přímo k endotracheální trubici na jedné straně s okruhem ventilátoru na straně druhé. Nastavení ventilátoru bude dočasně upraveno tak, aby bylo dosaženo výdechového dechového objemu 7 ml/kg (na základě porodní hmotnosti) a rychlosti 30 dechů/min a doby nádechu 0,5 sekundy. Mezi každou aktivací z MDI bude jednominutový interval. Po celou dobu léčby se bude používat kontinuální monitorování srdeční a saturace kyslíkem. Jednu minutu po podání posledního vdechnutí bude zaváděcí systém odstraněn a dítě se vrátí k dříve používanému nastavení ventilátoru. Celková denní dávka bude podávána ve dvou dílčích dávkách.

Pokud je dítě extubováno během období studie, podávání inhalačních léků bude zastaveno.

Měření výsledku - Účinnost Primární výsledek: Snížení Fio2 z 2 dnů před léčbou na poslední 2 dny období studie nebo extubace během období studie. Extubace se považuje za úspěšnou, pokud kojenec nevyžaduje asistovanou ventilaci v následujících 48 hodinách. Snížení dodatečného Fio2 o 75 % nebo více bude považováno za významné zlepšení (tj. dítě s výchozí hodnotou Fio2 0,51, které potřebuje méně než 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] na konci období léčby bude považováno za úspěch léčby).

Sekundární výsledek:

Ventilační stav: Frekvence ventilátoru Střední tlak v dýchacích cestách Vrcholový inspirační tlak Ventilační parametry budou hodnoceny ve stejných časových intervalech jako Fio2 popsané výše.

Monitorování nežádoucích účinků Každý pacient bude vyšetřovateli pečlivě sledován na výskyt nežádoucích účinků. Následující události budou konkrétně monitorovány.

1. Hypertenze: Krevní tlak (BP) bude zaznamenáván každých 12 hodin pomocí automatického sfygmomanometru (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertenze je definována jako TK vyšší než 2 SD nad průměrem pro gestační a postnatální věk dítěte.
2. Hyperglykémie: U kojenců, kteří užívají steroidy, se bude monitorovat hladina glukózy v moči a krvi podle standardního ošetřovatelského protokolu. Hyperglykémie bude definována jako hladina glukózy v krvi > 10 *mol/l.
3. Růst: Hmotnost a obvod hlavy budou zaznamenány před a po ukončení období studie.
4. Infekce: Sepse je definována jako potřeba antibiotické terapie kvůli pozitivní kultivaci krve nebo mozkomíšního moku nebo klinické diagnóze pneumonie.
5. Budou zaznamenány důkazy intolerance krmení, nekrotizující enterokolitidy nebo perforace střeva.
6. Kandidóza úst a krku bude zaznamenána. Bude provedena hodnocení závažnosti, intenzity a vztahu k podávání studované medikace. Pokud podle názoru zkoušejícího není nežádoucí příhoda tolerována, pacient bude ze studie vyřazen a sledován až do vyřešení nežádoucí příhody nebo dokud nebude učiněn závěr o její nevratné povaze.

Potlačení osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA):

Adrenální suprese je důležitým nežádoucím účinkem, ke kterému dochází při léčbě glukokortikoidy (zejména při systémovém podávání). Existuje kontroverze ohledně variabilního účinku terapie glukokortikoidy na nezralou osu HPA. Dávka a délka terapie, metodika a načasování hodnocení funkce nadledvin a variabilita mezi pacienty ovlivňují stupeň a trvání suprese. Také neexistuje konsenzus ohledně normální funkce HPA u extrémně předčasně narozených dětí. Proto pro účely této pilotní studie, kde je léčivo podáváno po velmi krátkou dobu, nebude osa HPA zkoumána. Posouzení osy HPA bude součástí větší randomizované kontrolované studie.

Abnormality laboratorních testů, které zkoušející považuje za klinicky významné, budou hlášeny na stránce nežádoucích účinků CRF.

Nežádoucí příhody a abnormality laboratorních testů splňující definici „závažné“ musí být navíc podrobně hlášeny ve formuláři Závažné nežádoucí příhody.

Příznaky a symptomy každého AE by měly být podrobně popsány: data zahájení a ukončení, intenzita, vztah ke zkoumanému produktu, přijatá opatření a výsledek.

Posouzení bezpečnosti Nežádoucí události budou sledovány, jak je popsáno níže. Po každém závažném AE bude informován výbor pro monitorování bezpečnosti a prošetří vztah mezi AE a podáváním studovaného léku. Kdykoli se bude mít za to, že vážná AE "pravděpodobně souvisí" s terapií, bude zváženo zastavení studie. Pokud se má za to, že série závažných AE příhod souvisí s "možná souvisejícími" nebo se série menších příhod pociťuje jako "pravděpodobně související" s léčbou studovaným lékem, studie může být také zastavena. REB, 3M Pharmaceuticals a HPB budou o všech těchto jednáních průběžně informováni. Mezi členy bezpečnostní komise patří Dr. Arne Ohlsson, ředitel Evidence Based Neonatal Care and Outcomes Research, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, personální neonatolog, SWCHSC a Joseph Beyene, biostatistik, MSH. Po zařazení 10 novorozenců na určitou úroveň dávkování bude bezpečnostní komise požádána, aby přezkoumala údaje z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Pokud není zaznamenán žádný přínos nebo žádné významné nežádoucí účinky, bude učiněno rozhodnutí přejít na další úroveň dávkování.

Protokol odvykání Respirační terapeuti budou používat stanovená kritéria pro odvykání od ventilace. Po dobu 48 hodin před zahájením léčby bude proveden záznam o základním nastavení ventilátoru. Transkutánní monitor pCO2 bude aplikován denně po dobu trvání studie. Krevní plyny (kapilární nebo arteriální) budou provedeny podle klinické indikace: tzn. v reakci na změny klinického stavu, požadavky na kyslík (saturace kyslíkem) nebo transkutánní pCO2. Doplňkový kyslík a ventilace budou upraveny tak, aby udržely saturaci kyslíkem 90–95 %, napětí oxidu uhličitého mezi 45–60 mm Hg (5,8–7,8 KPA) a pH krve alespoň 7,25. Pokud je to klinicky indikováno, tlak v proximálních dýchacích cestách se bude snižovat po 2 mm Hg, dokud nebude dosaženo středního tlaku v dýchacích cestách 8 mm Hg, poté se bude frekvence ventilátoru snižovat o 2–5 dechů/min, dokud nedosáhne frekvence 10- je dosaženo 12 dechů/min. Novorozenci budou extubováni při frekvenci 10-12 dechů/min při průměrném tlaku v dýchacích cestách 8 mm Hg a koncentraci Fio2 < 0,3. Po extubaci bude proveden záznam o nutnosti nazálního CPAP.

Odhad velikosti vzorku Návrh studie je studie s eskalujícím dávkováním s cílem identifikovat jak účinnou, tak bezpečnou dávku inhalačních steroidů. V každé dávkové kategorii bude zapsáno 10 miminek. Studie bude zastavena, pokud je v dané dávkové skupině dosaženo terapeutické účinnosti nebo pokud jsou zaznamenány významné vedlejší účinky. Bude se mít za to, že k terapeutické účinnosti došlo ve skupině 6 nebo více dětí z 10 splňujících primární výsledek [na základě odpovědi očekávané při léčbě dexamethasonem – údaje od Ohlssona et al (nepublikovaná data z diplomové práce)].

Statistická analýza Analýza rozptylu pro opakovaná měření bude použita k posouzení účinku terapie v průběhu času v každé dávkové skupině. Tato analýza bude aplikována na Fio2 a ventilační parametry