Corticostéroïdes inhalés pour le traitement de la dysplasie bronchopulmonaire

Question de recherche:

Quelle est la dose efficace de stéroïdes inhalés (HFA-BDP) chez les prématurés ventilés ? Matériel et méthodes Objectif : Le but principal de cette étude est de déterminer la dose optimale de stéroïdes inhalés (à l'aide de HFA-BDP) chez les prématurés ventilés. Le résultat de cette étude déterminera la dose de stéroïdes inhalés à utiliser pour un essai ultérieur randomisé contrôlé par placebo avec une puissance suffisante pour déterminer si le stéroïde inhalé est associé à une réduction de la CLD chez les prématurés ventilés sans aucun effet néfaste sur le développement neurologique à long terme .

Conception de l'étude : Étude de détermination de dose croissante Population de l'étude : Bébés dont le poids à la naissance < 1 250 grammes et l'âge gestationnel < 32 semaines sont admis à l'USIN du Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre et de l'hôpital Mount Sinai Critères d'inclusion : Poids à la naissance < 1 250 grammes et gestationnel âge < 32 semaines, Besoin de ventilation mécanique assistée (taux de ventilation > 15 respirations/min, et concentration fractionnelle en oxygène des gaz inspirés (Fio2) > 0,3 mais < 0,6), Âge postnatal 10-21 jours, Besoins ventilatoires stables sur les 48- 72 heures avant l'inscription Critères d'exclusion : septicémie réelle ou suspectée, malformation cardiorespiratoire congénitale, persistance du canal artériel, présence d'entérocolite nécrosante, d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, traitement par dexaméthasone systémique Durée du traitement : 7 jours Régime médicamenteux : des groupes de nouveau-nés seront traités avec une dose croissante de HFA-BDP jusqu'à ce qu'une efficacité égale à celle observée avec la dexaméthasone ou des effets secondaires significatifs soient observés. 10 nouveau-nés seront traités à chaque niveau de dosage avant de passer à la dose suivante. Chaque nouveau-né sera traité avec une seule dose.

Bowser et al ont effectué une évaluation in vitro du dépôt de médicament de HFA-BDP (QVAR *) et de CPC-BDP MDI (Beclovent) via une chambre de distribution d'aérosol (Aerochamber) et un tube endotrachéal (Portex sans ballonnet 3.5, 3.0 et 2.5) à faible volumes courants. Le PARI Compas Breath Simulator a été utilisé pour simuler les cycles respiratoires du nouveau-né et du nourrisson. Pour les deux formulations et toutes les sondes endotrachéales, le débit (*g) a augmenté de manière significative au volume courant et les débits inspiratoires ont augmenté. Le côté tube endotrachéal 3,5 a donné un débit/bouffée supérieur à tous les volumes courants et pour les deux formulations par rapport aux tubes endotrachéaux plus petits. Un dépôt in vitro plus important a été mesuré pour le QVAR que pour le beclovent, ce qui pourrait conduire à une plus grande administration in vivo dans les poumons de cette nouvelle formulation HFA-BDP MDI aux nourrissons intubés

Ainsi, aux fins de cette étude, le dipropionate de béclométhasone (HFA-BDP, QVAR*) aux doses suivantes sera évalué :

1. 200 *g offre
2. 400 *g offre
3. 600 *g offre
4. 800 *g bid Les stéroïdes inhalés seront administrés à l'aide d'un système d'administration d'aérosol néonatal spécialement conçu par Trudell Canada (voir schéma, annexe I). L'appareil sera connecté directement au tube endotrachéal d'un côté avec le circuit du ventilateur de l'autre. Les réglages du ventilateur seront temporairement ajustés pour atteindre un volume courant expiratoire de 7 ml/kg (basé sur le poids de naissance) et un rythme de 30 respirations/min et un temps inspiratoire de 0,5 seconde. Il y aura un intervalle d'une minute entre chaque actionnement du MDI. Une surveillance continue du cœur et de la saturation en oxygène sera utilisée tout au long de la période de traitement. Une minute après l'administration de la dernière bouffée, le système de mise en place sera retiré et le bébé reviendra aux réglages du ventilateur précédemment utilisés. La dose quotidienne totale sera administrée en deux doses fractionnées.

Si le nourrisson est extubé pendant la période d'étude, l'administration de médicaments inhalés sera arrêtée.

Mesures des résultats - Efficacité Résultat principal : réduction de la Fio2 entre les 2 jours précédant le traitement et les 2 derniers jours de la période d'étude ou extubation pendant la période d'étude. L'extubation est considérée comme réussie si le nourrisson n'a pas besoin de ventilation assistée dans les 48 heures suivantes. Une réduction de Fio2 supplémentaire de 75 % ou plus sera considérée comme une amélioration significative (c'est-à-dire qu'un bébé avec une Fio2 de base de 0,51 qui nécessite moins de 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] à la fin de la période de traitement sera considéré comme un succès thérapeutique).

Résultat secondaire :

État ventilatoire : Fréquence du ventilateur Pression moyenne des voies respiratoires Pression inspiratoire maximale Les paramètres ventilatoires seront évalués aux mêmes intervalles de temps que la Fio2 décrite ci-dessus.

Surveillance des événements indésirables Chaque patient fera l'objet d'une surveillance attentive des événements indésirables par les investigateurs. Les événements suivants seront spécifiquement surveillés.

1. Hypertension : la pression artérielle (TA) sera notée toutes les 12 heures à l'aide d'un sphygmomanomètre automatique (Dinamap, Criticon Inc.). L'hypertension est définie comme une PA supérieure à 2 ET au-dessus de la moyenne pour l'âge gestationnel et postnatal du nourrisson.
2. Hyperglycémie : La glycémie et la glycémie seront surveillées conformément au protocole standard de soins infirmiers pour les nourrissons qui prennent des stéroïdes. L'hyperglycémie sera définie comme une glycémie > 10 *mol/L.
3. Croissance : le poids et le tour de tête seront enregistrés avant et après la fin de la période d'étude.
4. Infection : la septicémie est définie comme la nécessité d'une antibiothérapie en raison d'une culture de sang ou de liquide céphalo-rachidien positive ou d'un diagnostic clinique de pneumonie.
5. Les signes d'intolérance alimentaire, d'entérocolite nécrosante ou de perforation intestinale seront notés.
6. Des candidoses de la bouche et de la gorge seront notées. Une évaluation sera faite de la gravité, de l'intensité et de la relation avec l'administration du médicament à l'étude. Si, de l'avis de l'investigateur, l'événement indésirable n'est pas toléré, le patient sera retiré de l'étude et suivi jusqu'à la résolution de l'événement indésirable ou jusqu'à ce qu'une conclusion soit tirée quant à son caractère irréversible.

Suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) :

La suppression surrénalienne est un effet indésirable important qui survient pendant la corticothérapie (en particulier lorsqu'elle est administrée par voie systémique). Il existe une controverse concernant l'effet variable de la corticothérapie sur l'axe HPA immature. La dose et la durée du traitement, la méthodologie et le moment de l'évaluation de la fonction surrénalienne et la variabilité inter-patients influencent le degré et la durée de la suppression. De plus, il n'y a pas de consensus concernant la fonction HPA normale chez le nourrisson extrêmement prématuré. Par conséquent, dans le cadre de cette étude pilote où le médicament est administré pendant une très courte durée, l'axe HPA ne sera pas étudié. L'évaluation de l'axe HPA fera partie de l'essai contrôlé randomisé plus large.

Les anomalies des tests de laboratoire considérées par l'investigateur comme étant cliniquement pertinentes seront signalées sur la page des événements indésirables du CRF.

Les événements indésirables et les anomalies des tests de laboratoire répondant à la définition de « graves » doivent, en outre, être signalés en détail sur le formulaire d'événement indésirable grave.

Les signes et symptômes de chaque EI doivent être décrits en détail : dates de début et de fin, intensité, relation avec le produit expérimental, mesure prise et résultat.

Évaluation de la sécurité Les événements indésirables seront suivis comme décrit ci-dessous. Après chaque EI grave, le comité de surveillance de la sécurité sera informé et enquêtera sur la relation entre l'EI et l'administration du médicament à l'étude. Chaque fois qu'un EI grave est jugé « probablement lié » à la thérapie, il sera envisagé d'arrêter l'étude. Si une série d'événements indésirables graves sont jugés « possiblement liés » ou une série d'événements mineurs considérés comme « probablement liés » au traitement avec le médicament à l'étude, l'étude peut également être arrêtée. Le CER, 3M Pharmaceuticals et HPB seront tenus informés de toutes ces délibérations. Les membres du comité de sécurité comprennent le Dr Arne Ohlsson, directeur de la recherche sur les soins et les résultats néonatals fondés sur des preuves, MSH, le Dr Elizabeth Asztalos, néonatologiste, SWCHSC et Joseph Beyene, biostatisticien, MSH. Après le recrutement de 10 nouveau-nés à un niveau de dosage particulier, le comité de sécurité sera invité à examiner les données d'efficacité et de sécurité. Si aucun avantage ou aucun événement indésirable significatif n'est noté, la décision sera prise de passer au niveau de dosage suivant.

Protocole de sevrage Les inhalothérapeutes utiliseront des critères établis pour le sevrage de la ventilation. Pendant 48 heures avant le début du traitement, un enregistrement sera fait des réglages de base du ventilateur. Un moniteur pCO2 transcutané sera appliqué quotidiennement pendant toute la durée de l'étude. Les gaz sanguins (capillaires ou artériels) seront effectués selon les indications cliniques : c.-à-d. en réponse à des modifications de l'état clinique, des besoins en oxygène (saturation en oxygène) ou de la pCO2 transcutanée. L'oxygène et la ventilation supplémentaires seront ajustés pour maintenir une saturation en oxygène de 90 à 95 %, une tension de dioxyde de carbone entre 45 et 60 mm Hg (5,8 à 7,8 KPA) et un pH sanguin d'au moins 7,25. Si cliniquement indiqué, la pression des voies respiratoires proximales sera réduite par incréments de 2 mm Hg jusqu'à ce qu'une pression moyenne des voies respiratoires de 8 mm Hg soit atteinte, après quoi le débit du ventilateur sera réduit par incréments de 2 à 5 respirations/min jusqu'à un débit de 10- 12 respirations/min sont atteintes. Les nouveau-nés seront extubés à partir d'un rythme de 10 à 12 respirations/min, une pression moyenne des voies respiratoires de 8 mm Hg et une concentration de Fio2 < 0,3. Un enregistrement sera fait de la nécessité d'une CPAP nasale après l'extubation.

Estimation de la taille de l'échantillon La conception de l'étude est une étude de dose croissante dans le but d'identifier à la fois une dose efficace et une dose sûre de stéroïdes inhalés. 10 bébés seront inscrits dans chaque catégorie de dose. L'étude sera arrêtée si l'efficacité thérapeutique est atteinte dans un groupe posologique donné ou si des effets secondaires importants sont constatés. L'efficacité thérapeutique sera considérée comme ayant eu lieu dans un groupe de 6 bébés ou plus sur 10 répondant au critère de jugement principal [sur la base de la réponse attendue avec le traitement à la dexaméthasone - données d'Ohlsson et al (données non publiées de la thèse de maîtrise)].

Analyse statistique L'analyse de la variance pour des mesures répétées sera utilisée pour évaluer l'effet du traitement au fil du temps dans chaque groupe posologique. Cette analyse sera appliquée à la Fio2 et aux paramètres ventilatoires