Ингаляционные кортикостероиды для лечения бронхолегочной дисплазии

Исследовать вопрос:

Какова эффективная доза ингаляционных стероидов (HFA-BDP) у недоношенных детей, находящихся на ИВЛ? Материалы и методы. Цель: Основная цель данного исследования – определить оптимальную дозу ингаляционных стероидов (с использованием HFA-BDP) у недоношенных новорожденных, находящихся на ИВЛ. Результат этого исследования определит дозу ингаляционных стероидов, которая будет использоваться для последующего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с достаточной мощностью, чтобы определить, связаны ли ингаляционные стероиды со снижением ХЗЛ у недоношенных детей, находящихся на ИВЛ, без какого-либо вредного воздействия на долгосрочные исходы развития нервной системы. .

Дизайн исследования: исследование с возрастающим диапазоном доз. Популяция исследования: дети с массой тела при рождении < 1250 г и гестационным возрастом < 32 недель, поступившие в отделение интенсивной терапии в Саннибрук, Центр медицинских наук Женского колледжа и больницу Mount Sinai. Критерии включения: масса тела при рождении < 1250 г и гестационный возраст. возраст < 32 недель, потребность во вспомогательной искусственной вентиляции легких (частота вентиляции > 15 вдохов/мин и фракционная концентрация кислорода во вдыхаемом газе (Fio2) > 0,3, но < 0,6), постнатальный возраст 10-21 день, стабильные потребности в вентиляции в течение 48- За 72 часа до включения Критерии исключения: Истинный или подозреваемый сепсис, Врожденная аномалия развития сердечно-сосудистой системы, Открытый артериальный проток, Наличие некротизирующего энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, Лечение системным дексаметазоном Продолжительность терапии: 7 дней Схема лечения: Будут лечить группы новорожденных с возрастающей дозой HFA-BDP до тех пор, пока либо эффективность не будет равна эффективности дексаметазона, либо не будут наблюдаться значительные побочные эффекты. 10 новорожденных будут лечиться на каждом уровне дозы перед переходом на следующую дозу. Каждому новорожденному будет назначена только одна доза.

Bowser и соавт. провели in vitro оценку депонирования HFA-BDP (QVAR*) и CPC-BDP MDI (Beclovent) через камеру доставки аэрозоля (Aerochamber) и эндотрахеальную трубку (Portex 3,5, 3,0 и 2,5 без манжеты) при низких приливные объемы. Симулятор дыхания PARI Compas использовался для имитации дыхательных циклов новорожденных и младенцев. Для обеих композиций и всех эндотрахеальных трубок выброс (*g) значительно увеличился при дыхательном объеме, а скорость вдоха увеличилась. Сторона эндотрахеальной трубки 3,5 давала больший выход/затяжку при всех дыхательных объемах и для обоих составов по сравнению с эндотрахеальными трубками меньшего размера. Было измерено большее отложение in vitro для QVAR, чем для бекловента, что, возможно, привело к большей доставке in vivo в легкие этого нового состава MDI HFA-BDP у интубированных младенцев.

Таким образом, для целей данного исследования будет оцениваться беклометазона дипропионат (HFA-BDP, QVAR*) в следующих дозах:

1. 200*г ставка
2. 400*г ставка
3. 600*г ставка
4. 800 мкг два раза в день. Ингаляционные стероиды будут вводиться с помощью специально разработанной аэрозольной системы доставки для новорожденных производства Trudell Canada (см. схему в Приложении I). Устройство будет подключено непосредственно к эндотрахеальной трубке с одной стороны и контуру вентилятора с другой. Настройки вентилятора будут временно скорректированы для достижения дыхательного объема выдоха 7 мл/кг (в зависимости от массы тела при рождении), частоты 30 вдохов/мин и времени вдоха 0,5 секунды. Между каждым срабатыванием MDI будет интервал в одну минуту. В течение всего периода лечения будет использоваться непрерывный мониторинг сердечной деятельности и насыщения кислородом. Через одну минуту после введения последней затяжки система доставки будет удалена, и ребенок вернется к ранее использовавшимся настройкам аппарата ИВЛ. Общая суточная доза будет вводиться в два приема.

Если младенец будет экстубирован в период исследования, введение ингаляционных препаратов будет прекращено.

Критерии результата - эффективность Первичный результат: снижение Fio2 с 2 дней до лечения до последних 2 дней периода исследования или экстубации в течение периода исследования. Экстубация считается успешной, если новорожденному не требуется вспомогательная вентиляция легких в течение следующих 48 часов. Снижение дополнительного Fio2 на 75% или более будет считаться значительным улучшением (т. е. ребенок с исходным Fio2 0,51, которому требуется менее 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] в конце периода лечения, будет считается успешным лечением).

Вторичный результат:

Статус вентиляции: Частота вентиляции Среднее давление в дыхательных путях Пиковое давление на вдохе Параметры вентиляции будут оцениваться с теми же временными интервалами, что и Fio2, описанные выше.

Мониторинг нежелательных явлений Исследователи тщательно наблюдают за каждым пациентом на предмет нежелательных явлений. Следующие события будут специально отслеживаться.

1. Артериальная гипертензия: Артериальное давление (АД) будет измеряться каждые 12 часов с помощью автоматического сфигмоманометра (Dinamap, Criticon Inc.). Артериальная гипертензия определяется как повышение АД более чем на 2 SD выше среднего значения для гестационного и постнатального возраста ребенка.
2. Гипергликемия: уровень глюкозы в моче и крови будет контролироваться в соответствии со стандартным протоколом ухода за младенцами, принимающими стероиды. Гипергликемия определяется как уровень глюкозы в крови > 10 *моль/л.
3. Рост: вес и окружность головы будут регистрироваться до и после завершения периода исследования.
4. Инфекция: сепсис определяется как потребность в антибактериальной терапии из-за положительного результата посева крови или спинномозговой жидкости или клинического диагноза пневмонии.
5. Будут отмечены признаки пищевой непереносимости, некротического энтероколита или перфорации кишечника.
6. Отмечается кандидоз полости рта и горла. Будет проведена оценка серьезности, интенсивности и отношения к введению исследуемого препарата. Если, по мнению исследователя, нежелательное явление непереносимо, пациент будет исключен из исследования и будет находиться под наблюдением до разрешения нежелательного явления или до тех пор, пока не будет сделан вывод о его необратимом характере.

Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН):

Супрессия надпочечников является важным побочным эффектом, возникающим при терапии глюкокортикоидами (особенно при системном введении). Существуют разногласия относительно переменного эффекта терапии глюкокортикоидами на незрелую ось HPA. Доза и продолжительность терапии, методология и сроки оценки функции надпочечников и вариабельность между пациентами влияют на степень и продолжительность подавления. Также нет единого мнения относительно нормальной функции ГГН у крайне недоношенных детей. Таким образом, в целях этого экспериментального исследования, когда препарат вводят в течение очень короткого периода времени, ось HPA не будет исследована. Оценка оси HPA будет частью более крупного рандомизированного контролируемого исследования.

Отклонения от нормы лабораторных тестов, которые Исследователь считает клинически значимыми, будут сообщены на странице нежелательных явлений CRF.

Кроме того, о нежелательных явлениях и отклонениях в лабораторных тестах, подпадающих под определение «серьезных», необходимо подробно сообщать в Форме серьезных нежелательных явлений.

Признаки и симптомы каждого НЯ должны быть подробно описаны: даты начала и окончания, интенсивность, взаимосвязь с исследуемым продуктом, предпринятые действия и результат.

Оценка безопасности Нежелательные явления будут отслеживаться, как описано ниже. После каждого серьезного НЯ комитет по мониторингу безопасности будет проинформирован и расследует связь между НЯ и приемом исследуемого препарата. Каждый раз, когда возникает ощущение, что серьезное НЯ «вероятно связано» с терапией, будет рассмотрен вопрос о прекращении исследования. Если считается, что серия серьезных нежелательных явлений «возможно связана» или серия незначительных явлений «вероятно связана» с лечением исследуемым препаратом, исследование также может быть остановлено. REB, 3M Pharmacy и HPB будут проинформированы обо всех таких обсуждениях. В состав комитета по безопасности входят д-р Арне Олссон, директор научно обоснованного ухода за новорожденными и исследования исходов, MSH, д-р Элизабет Асталос, штатный неонатолог, SWCHSC, и Джозеф Бейен, специалист по биостатистике, MSH. После включения 10 новорожденных в определенный уровень дозирования комитету по безопасности будет предложено рассмотреть данные на предмет эффективности и безопасности. Если не отмечается никакой пользы или значительных побочных эффектов, будет принято решение о переходе на следующий уровень дозирования.

Протокол отлучения от ИВЛ Респираторные терапевты будут использовать установленные критерии отлучения от ИВЛ. За 48 часов до начала лечения будет сделана запись исходных настроек вентилятора. Чрескожный монитор pCO2 будет применяться ежедневно на протяжении всего исследования. Газы крови (капиллярные или артериальные) будут выполняться по клиническим показаниям: т.е. в ответ на изменения клинического состояния, потребности в кислороде (насыщение кислородом) или чрескожного рСО2. Дополнительный кислород и вентиляция будут отрегулированы для поддержания насыщения кислородом на уровне 90-95%, напряжения углекислого газа в пределах 45-60 мм рт.ст. (5,8-7,8). кПа) и рН крови не менее 7,25. По клиническим показаниям давление в проксимальных отделах дыхательных путей будет снижаться с шагом в 2 мм рт. ст. до тех пор, пока не будет достигнуто среднее давление в дыхательных путях на уровне 8 мм рт. Достигается 12 вдохов/мин. Новорожденных экстубируют со скоростью 10-12 вдохов/мин, средним давлением в дыхательных путях 8 мм рт.ст. и концентрацией Fio2 <0,3. Будет сделана запись о необходимости назального СИПАП после экстубации.

Оценка размера выборки Дизайн исследования представляет собой исследование с возрастающим диапазоном доз, целью которого является определение как эффективной, так и безопасной дозы ингаляционных стероидов. 10 младенцев будут зарегистрированы в каждой дозовой категории. Исследование будет остановлено, если будет достигнута терапевтическая эффективность в данной группе дозировок или если будут отмечены значительные побочные эффекты. Терапевтическая эффективность будет считаться достигнутой в группе из 6 или более детей из 10, достигших основного результата [на основе ожидаемого ответа на терапию дексаметазоном - данные Ohlsson et al (неопубликованные данные из диссертации MSc)].

Статистический анализ Анализ дисперсии для повторных измерений будет использоваться для оценки эффекта терапии с течением времени в каждой дозовой группе. Этот анализ будет применяться к Fio2 и параметрам вентиляции.