Inhalerade kortikosteroider för behandling av bronkopulmonell dysplasi

Forskningsfråga:

Vad är den effektiva dosen av inhalerade steroider (HFA-BDP) hos ventilerade för tidigt födda barn? Material och metoder Mål: Det primära syftet med denna studie är att bestämma den optimala dosen av inhalerade steroider (med HFA-BDP) hos ventilerade för tidigt födda barn. Resultatet från denna studie kommer att bestämma dosen av inhalerade steroider som ska användas för en efterföljande randomiserad placebokontrollerad studie med tillräcklig kraft för att avgöra om inhalerad steroid är associerad med minskning av CLD hos ventilerade för tidigt födda spädbarn utan någon skadlig effekt på långsiktigt neuroutvecklingsresultat .

Studiedesign: Eskalerande dosvarierande studie Studiepopulation: Spädbarn med födelsevikt < 1 250 gram och graviditetsålder < 32 veckor inlagda på NICU vid Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center och Mount Sinai Hospital Inklusionskriterier: Födelsevikt < 1 250 gram och graviditet ålder < 32 veckor, behov av assisterad mekanisk ventilation (ventilationshastighet > 15 andetag/min, och fraktionerad syrekoncentration av inandad gas (Fio2) > 0,3 men < 0,6), postnatal ålder 10-21 dagar, stabila ventilationsbehov över 48- 72 timmar före inskrivning Uteslutningskriterier: Faktisk eller misstänkt sepsis, Medfödd kardiorespiratorisk missbildning, Patent ductus arteriosus, Förekomst av nekrotiserande enterokolit, gastrointestinal blödning eller perforation, Behandling med systemisk dexametason Varaktighet av gruppterapi: 7 dagar för behandling av gruppbehandling: neonatal behandling: med en eskalerande dos av HFA-BDP tills antingen effekt lika med den som ses med dexametason eller signifikanta biverkningar observeras. 10 nyfödda kommer att behandlas vid varje dosnivå innan de går upp till nästa dos. Varje nyfödd kommer att behandlas med endast en dos.

Bowser et al har utfört en in vitro-utvärdering av läkemedelsdeposition av HFA-BDP (QVAR*) och CPC-BDP MDI (Beclovent) via en aerosoltillförselkammare (Aerochamber) och endotrakealtub (uncuffed Portex 3.5, 3.0 och 2.5) vid låg tidvattenvolymer. PARI Compas Breath Simulator användes för att simulera neonatala och spädbarns andningscykler. För både formuleringar och alla endotrakeala rör ökade uteffekten (*g) signifikant vid tidalvolymen och inspiratoriska flödeshastigheter ökade. Den 3,5 endotrakeala tubsidan gav större uteffekt/bloss vid alla tidalvolymer och för båda formuleringarna jämfört med de mindre endotrakeala tuberna. Större in vitro-avsättning uppmättes för QVAR än för beclovent, vilket möjligen leder till större in vivo-leverans till lungan av denna nya HFA-BDP MDI-formulering till intuberade spädbarn

Därför kommer beklometasondipropionat (HFA-BDP, QVAR*) i följande doser att utvärderas för denna studie:

1. 200 *g bud
2. 400 *g bud
3. 600 *g bud
4. 800 *g bid Inhalerade steroider kommer att administreras med ett specialdesignat neonatalt aerosoltillförselsystem tillverkat av Trudell Canada (se diagram, Bilaga I). Enheten kommer att anslutas direkt till endotrakealtuben på ena sidan med ventilatorkretsen på den andra. Ventilatorinställningarna kommer att justeras tillfälligt för att uppnå en utandningsvolym på 7 ml/kg (baserat på födelsevikt) och en hastighet på 30 andetag/min och en inandningstid på 0,5 sekunder. Det kommer att vara en minuts intervall mellan varje aktivering från MDI. Kontinuerlig övervakning av hjärt- och syremättnad kommer att användas under hela behandlingsperioden. En minut efter att den sista puffen har administrerats, kommer förlossningssystemet att tas bort och barnet återgår till de ventilatorinställningar som tidigare använts. Den totala dagliga dosen kommer att ges i två uppdelade doser.

Om spädbarnet extuberas under studieperioden avbryts administreringen av inhalerade läkemedel.

Resultatmått - Effekt Primärt utfall: Reduktion av Fio2 från de 2 dagarna före behandling till de sista 2 dagarna av studieperioden eller extubering under studieperioden. Extubation anses vara framgångsrik om barnet inte behöver assisterad ventilation under de närmaste 48 timmarna. En minskning av ytterligare Fio2 på 75 % eller mer kommer att betraktas som en signifikant förbättring (dvs. en baby med en baslinje Fio2 på 0,51 som kräver mindre än 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] i slutet av behandlingsperioden anses vara en behandlingsframgång).

Sekundärt resultat:

Ventilationsstatus: Ventilatorhastighet Medelluftvägstryck Topp inandningstryck Ventilationsparametrar kommer att bedömas vid samma tidsintervall som Fio2 som beskrivs ovan.

Övervakning av biverkningar Varje patient kommer att övervakas noggrant för biverkningar av utredarna. Följande händelser kommer att övervakas specifikt.

1. Hypertoni: Blodtrycket (BP) kommer att noteras var 12:e timme med hjälp av en automatisk blodtrycksmätare (Dinamap, Criticon Inc.). Hypertoni definieras som BP högre än 2 SD över medelvärdet för spädbarnets graviditets- och postnatala ålder.
2. Hyperglykemi: Urin och blodsocker kommer att övervakas enligt omvårdnadsstandardprotokoll för spädbarn som går på steroider. Hyperglykemi kommer att definieras som ett blodsocker > 10 *mol/L.
3. Tillväxt: Vikt och huvudomkrets kommer att registreras före och efter avslutad studieperiod.
4. Infektion: Sepsis definieras som ett behov av antibiotikabehandling på grund av en positiv odling av blod eller cerebrospinalvätska eller klinisk diagnos av lunginflammation.
5. Bevis på matintolerans, nekrotiserande enterokolit eller tarmperforation kommer att noteras.
6. Candidiasis i mun och svalg kommer att noteras. Bedömning kommer att göras av allvaret, intensiteten och förhållandet till administreringen av studieläkemedlet. Om, enligt utredarens åsikt, biverkningen inte tolereras, kommer patienten att dras tillbaka från studien och övervakas tills biverkningen har försvunnit eller tills en slutsats har dragits om dess irreversibla karaktär.

Dämpning av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA):

Binjuresuppression är en viktig biverkning som inträffar under glukokortikoidbehandling (särskilt när den administreras systemiskt). Det finns kontroverser angående den varierande effekten av glukokortikoidbehandling på den omogna HPA-axeln. Behandlingens dos och varaktighet, metodik och tidpunkt för bedömning av binjurefunktion och variation mellan patienter påverkar graden och varaktigheten av suppression. Det finns heller ingen konsensus om normal HPA-funktion hos extremt för tidigt födda barn. Därför kommer HPA-axeln inte att undersökas för denna pilotstudie där läkemedlet administreras under en mycket kort tid. Bedömning av HPA-axeln kommer att ingå i den större randomiserade kontrollerade studien.

Laboratorietestavvikelser som utredaren anser vara kliniskt relevanta kommer att rapporteras på biverkningssidan för CRF.

Biverkningar och avvikelser från laboratorietest som uppfyller definitionen av "allvarliga" måste dessutom rapporteras i detalj på formuläret för allvarliga biverkningar.

Tecken och symtom på varje biverkning ska beskrivas i detalj: start- och stoppdatum, intensitet, förhållande till undersökningsprodukten, vidtagna åtgärder och resultat.

Säkerhetsbedömning Biverkningar kommer att spåras enligt beskrivningen nedan. Efter varje allvarlig AE kommer säkerhetsövervakningskommittén att informeras och kommer att undersöka sambandet mellan AE och studieläkemedelsadministrationen. Varje gång en allvarlig AE upplevs vara "troligtvis relaterad" till terapin kommer man att överväga att stoppa studien. Om en serie allvarliga biverkningar upplevs vara "möjligen relaterade" eller en serie mindre händelser som anses vara "troligen relaterade" till behandling med studieläkemedlet, kan studien också avbrytas. REB, 3M pharmaceuticals och HPB kommer att hållas informerade om alla sådana överläggningar. Medlemmarna i säkerhetskommittén inkluderar Dr. Arne Ohlsson, Director Evidence Based Neonatal Care and Outcomes Research, MSH, Dr. Elizabeth Asztalos, Staff Neonatologist, SWCHSC och Joseph Beyene, Biostatistician, MSH. Efter inskrivning av 10 nyfödda på en viss doseringsnivå kommer säkerhetskommittén att uppmanas att granska data för effekt och säkerhet. Om ingen nytta eller inga signifikanta biverkningar noteras kommer beslutet att gå till nästa doseringsnivå.

Avvänjningsprotokoll Andningsterapeuter kommer att använda fastställda kriterier för avvänjning från ventilation. Under 48 timmar innan behandlingen påbörjas kommer en registrering av respiratorinställningarna att göras. En transkutan pCO2-monitor kommer att användas dagligen under hela studien. Blodgaser (kapillär eller arteriell) kommer att utföras enligt klinisk indikation: dvs. som svar på förändringar i klinisk status, syrebehov (syremättnad) eller transkutan pCO2. Extra syre och ventilation kommer att justeras för att bibehålla en syremättnad på 90-95 %, koldioxidspänning mellan 45-60 mm Hg (5,8-7,8) KPA) och ett blod-pH på minst 7,25. Om det är kliniskt indicerat kommer det proximala luftvägstrycket att minskas i steg om 2 mm Hg tills ett genomsnittligt luftvägstryck på 8 mm Hg uppnås, varefter ventilatorhastigheten kommer att minskas i steg om 2-5 andetag/min tills en hastighet av 10- 12 andetag/min uppnås. Nyfödda kommer att extuberas från en hastighet av 10-12 andetag/min, ett medeltryck i luftvägarna på 8 mm Hg och en Fio2-koncentration på < 0,3. En registrering kommer att göras av behovet av nasal CPAP efter extubation.

Uppskattning av provstorlek Studiedesignen är en eskalerande dosintervallstudie med syfte att identifiera både en effektiv och säker dos av inhalerade steroider. 10 barn kommer att registreras i varje doskategori. Studien kommer att avbrytas om den terapeutiska effekten uppnås i en given dosgrupp eller om betydande biverkningar noteras. Terapeutisk effekt kommer att anses ha inträffat i en grupp av 6 eller fler barn av 10 som uppfyller det primära resultatet [baserat på förväntat svar med dexametasonbehandling - data från Ohlsson et al (Opublicerad data från MSc-avhandling)].

Statistisk analys Variansanalys för upprepade mätningar kommer att användas för att bedöma effekten av terapi över tid i varje doseringsgrupp. Denna analys kommer att tillämpas på Fio2 och ventilationsparametrar