Inhalációs kortikoszteroidok a bronchopulmonalis dysplasia kezelésére

Kutatási kérdés:

Mekkora az inhalált szteroidok (HFA-BDP) hatásos dózisa lélegeztetett koraszülötteknél? Anyag és módszer Cél: A vizsgálat elsődleges célja az inhalált szteroidok optimális dózisának meghatározása (HFA-BDP használatával) lélegeztetett koraszülötteknél. Ennek a vizsgálatnak az eredménye meghatározza az inhalált szteroidok dózisát, amelyet egy következő randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban kell alkalmazni, amely elegendő ahhoz, hogy meghatározza, hogy az inhalált szteroid összefügg-e a CLD csökkenésével lélegeztetett koraszülötteknél anélkül, hogy káros hatással lenne a hosszú távú idegrendszeri fejlődésre. .

Vizsgálatterv: növekvő dózistartományú vizsgálat Vizsgálati populáció: 1250 grammnál kisebb születési súlyú és 32 hétnél fiatalabb terhességi korú csecsemők, akiket a Sunnybrook and Women's College Egészségtudományi Központ és a Mount Sinai Kórház NICU-jában vettek fel Bevételi kritériumok: Születési súly < 1250 gramm és terhességi idő életkor < 32 hét, Asszisztált gépi lélegeztetés szükségessége (szellőztetési sebesség > 15 légzés/perc, és a belélegzett gáz frakcionált oxigénkoncentrációja (Fio2) > 0,3, de < 0,6), Szülés utáni életkor 10-21 nap, Stabil lélegeztetési követelmények 48 év felett 72 órával a beiratkozás előtt Kizárási kritériumok: Aktuális vagy feltételezett szepszis, Veleszületett kardiorespiratorikus rendellenesség, Nyílt ductus arteriosus, Necrotizáló enterocolitis jelenléte, gastrointestinalis vérzés vagy perforáció, Szisztémás dexametazon kezelés A kezelés időtartama: 7 napos gyógyszeres kezelés. növekvő dózisú HFA-BDP-vel mindaddig, amíg vagy a dexametazonnal megegyező hatékonyságot, vagy jelentős mellékhatásokat nem észlelnek. Minden adagolási szinten 10 újszülöttet kezelnek, mielőtt a következő adagra lépnének. Minden újszülöttet csak egy adaggal kezelnek.

Bowser és munkatársai in vitro kiértékelték a HFA-BDP (QVAR*) és a CPC-BDP MDI (Beclovent) gyógyszerlerakódását aeroszolos adagolókamrán (Aerochamber) és endotracheális csövön keresztül (bilincseletlen Portex 3.5, 3.0 és 2.5) alacsony hőmérsékleten. árapály térfogatok. A PARI Compas Breath Simulator-t az újszülöttek és a csecsemők légzési ciklusainak szimulálására használták. Mindkét készítmény és az összes endotracheális tubus esetében a kimenet (*g) szignifikánsan megnőtt a légzési térfogatnál, és a belégzési áramlási sebességek növekedtek. A 3,5-ös endotracheális tubus oldal nagyobb kimeneti/puffadást adott minden légzési térfogatnál és mindkét készítménynél, mint a kisebb endotracheális tubusoknál. A QVAR esetében nagyobb in vitro lerakódást mértek, mint a beclovent esetében, ami valószínűleg az új HFA-BDP MDI készítmény intubált csecsemők tüdejében való nagyobb in vivo bejutását eredményezte.

Ezért ennek a vizsgálatnak a céljára a beklometazon-dipropionátot (HFA-BDP, QVAR*) a következő dózisokban értékeljük:

1. 200 *g ajánlat
2. 400 *g ajánlat
3. 600 *g ajánlat
4. 800 *g bid Az inhalációs szteroidokat a Trudell Canada által gyártott, speciálisan tervezett újszülöttkori aeroszol adagoló rendszerrel kell beadni (lásd az I. függelék diagramját). A készülék az egyik oldalon közvetlenül az endotracheális csőhöz, a másik oldalon a lélegeztetőkörhöz csatlakozik. A lélegeztetőgép beállításait ideiglenesen úgy módosítják, hogy elérjék a 7 ml/kg kilégzési térfogatot (a születési súly alapján), a 30 légzés/perc sebességet és a 0,5 másodperces belégzési időt. Az MDI minden egyes működtetése között egy perc telik el. Folyamatos szív- és oxigénszaturációs monitorozást alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt. Egy perccel az utolsó befújás beadása után a szállítórendszert eltávolítják, és a babát visszaállítják a korábban használt lélegeztetőgép-beállításokhoz. A teljes napi adagot két részre osztva kell beadni.

Ha a csecsemőt a vizsgálati időszak alatt extubálják, az inhalációs gyógyszerek beadását leállítják.

Eredményi intézkedések – Hatékonyság Elsődleges eredmény: A Fio2 csökkenése a kezelést megelőző 2 napról a vizsgálati időszak utolsó 2 napjára vagy a vizsgálati időszak alatti extubációra. Az extubálás akkor tekinthető sikeresnek, ha a csecsemő a következő 48 órában nem igényel lélegeztetést. A további Fio2 75%-os vagy nagyobb csökkenése szignifikáns javulásnak minősül (azaz egy 0,51-es kiindulási Fio2-értékkel rendelkező csecsemőnél kevesebb, mint 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] a kezelési időszak végén kezelés sikeresnek tekinthető).

Másodlagos eredmény:

Légzési állapot: Szellőztető frekvencia Átlagos légúti nyomás Csúcs belégzési nyomás A lélegeztetési paraméterek a fent leírt Fio2-vel azonos időközönként kerülnek értékelésre.

Nemkívánatos események monitorozása A vizsgálók minden beteget gondosan figyelemmel kísérnek a nemkívánatos események szempontjából. A következő eseményeket külön figyelemmel kísérjük.

1. Hipertónia: A vérnyomást (BP) 12 óránként meg kell mérni egy automatikus vérnyomásmérővel (Dinamap, Criticon Inc.). Magas vérnyomásról akkor beszélünk, ha a vérnyomás 2 SD-vel magasabb, mint a csecsemő terhességi és posztnatális korának átlaga.
2. Hiperglikémia: A szteroidokat szedő csecsemők vizelet- és vércukorszintjét a standard szoptatási protokoll szerint kell ellenőrizni. Hiperglikémiának minősül, ha a vércukorszint > 10 *mol/l.
3. Növekedés: A súlyt és a fejkörfogatot a vizsgálati időszak befejezése előtt és után rögzítjük.
4. Fertőzés: A szepszist úgy határozzák meg, mint az antibiotikum-terápia szükségességét pozitív vér- vagy cerebrospinális folyadéktenyésztés vagy tüdőgyulladás klinikai diagnózisa miatt.
5. A táplálkozási intolerancia, a nekrotizáló enterocolitis vagy a bélperforáció bizonyítéka feljegyzésre kerül.
6. Megfigyelhető a száj és a torok candidiasisa. Értékelni kell a vizsgálati gyógyszer súlyosságát, intenzitását és a beadással való kapcsolatát. Ha a vizsgáló véleménye szerint a nemkívánatos esemény nem tolerálható, a beteget ki kell vonni a vizsgálatból, és a nemkívánatos esemény megszűnéséig vagy annak visszafordíthatatlanságára vonatkozó következtetésig megfigyelés alatt kell tartani.

A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HPA) elnyomása:

A mellékvese-szuppresszió fontos mellékhatás, amely a glükokortikoid-terápia során jelentkezik (különösen szisztémás alkalmazás esetén). Ellentmondások vannak a glükokortikoid kezelésnek az éretlen HPA tengelyre gyakorolt ​​változó hatásaival kapcsolatban. A terápia dózisa és időtartama, a mellékvese funkció értékelésének módszertana és időzítése, valamint a betegek közötti variabilitás befolyásolja a szuppresszió mértékét és időtartamát. Ezenkívül nincs egyetértés a rendkívül koraszülött csecsemők normál HPA-működésével kapcsolatban. Ezért ebben a kísérleti tanulmányban, ahol a gyógyszert nagyon rövid ideig adják be, a HPA-tengelyt nem vizsgálják. A HPA tengely értékelése a nagyobb randomizált, kontrollos vizsgálat része lesz.

A vizsgáló által klinikailag relevánsnak ítélt laboratóriumi vizsgálati eltéréseket a CRF Nemkívánatos események oldalán jelentik.

A „súlyos” definíciónak megfelelő nemkívánatos eseményeket és laboratóriumi vizsgálati eltéréseket ezen túlmenően részletesen be kell jelenteni a „Súlyos nemkívánatos esemény” űrlapon.

Az egyes mellékhatások jeleit és tüneteit részletesen le kell írni: kezdési és befejezési dátumok, intenzitás, kapcsolat a vizsgálati termékkel, a megtett intézkedés és az eredmény.

Biztonsági értékelés A nemkívánatos eseményeket az alábbiak szerint követjük nyomon. Minden súlyos mellékhatás után a biztonsági megfigyelő bizottságot tájékoztatják, és kivizsgálják az AE és a vizsgálati gyógyszer beadása közötti kapcsolatot. Minden alkalommal, amikor úgy érzi, hogy egy súlyos mellékhatás "valószínűleg összefügg" a terápiával, mérlegelni kell a vizsgálat leállítását. Ha úgy érzi, hogy egy sor súlyos nemkívánatos esemény "valószínűleg összefügg" vagy kisebb események sorozata "valószínűleg összefügg" a vizsgálati gyógyszerrel való kezeléssel, a vizsgálatot is le lehet állítani. A REB-t, a 3M Pharmaceuticals-t és a HPB-t minden ilyen tanácskozásról tájékoztatni fogják. A biztonsági bizottság tagjai közé tartozik Dr. Arne Ohlsson, az MSH ​​bizonyítékokon alapuló újszülöttgondozási és eredménykutatási igazgatója, Dr. Asztalos Erzsébet, az SWCHSC személyzeti neonatológusa és Joseph Beyene, az MSH ​​biostatisztikusa. Egy adott adagolási szinten 10 újszülött felvételét követően a biztonsági bizottságot felkérik, hogy vizsgálja felül az adatokat a hatékonyság és a biztonságosság szempontjából. Ha nem észlelnek előnyt vagy jelentős nemkívánatos eseményeket, akkor a következő adagolási szintre való áttérésről kell dönteni.

Elválasztási protokoll A légzésterapeuták meghatározott kritériumokat alkalmaznak a lélegeztetésről való elválasztáshoz. A kezelés megkezdése előtt 48 órával feljegyzés készül a lélegeztetőgép alapbeállításairól. A vizsgálat időtartama alatt naponta transzkután pCO2-monitort alkalmazunk. A (kapilláris vagy artériás) vérgázokat a klinikailag indokoltnak megfelelően végezzük: pl. a klinikai állapot, az oxigénigény (oxigéntelítettség) vagy a transzkután pCO2 változásaira reagálva. A kiegészítő oxigént és a szellőztetést úgy kell beállítani, hogy az oxigéntelítettség 90-95%, a szén-dioxid feszültség 45-60 Hgmm (5,8-7,8) között legyen. KPA) és a vér pH-ja legalább 7,25. Ha klinikailag indokolt, a proximális légúti nyomás 2 Hgmm-es lépésekben csökken, amíg el nem éri a 8 Hgmm-es átlagos légúti nyomást, majd ezt követően a lélegeztetőgép frekvenciája 2-5 légzés/perc csökkenésben 10 Hgmm-ig csökken. 12 légzés/perc érhető el. Az újszülötteket 10-12 légzés/perc sebességgel extubálják, 8 Hgmm átlagos légúti nyomással és 0,3-nál kisebb Fio2-koncentrációval. Az extubálást követő orr-CPAP szükségességéről jegyzőkönyv készül.

A minta méretének becslése A vizsgálati terv egy növekvő dózistartományú vizsgálat, amelynek célja az inhalált szteroidok hatékony és biztonságos dózisának meghatározása. Minden dóziskategóriába 10 csecsemő kerül be. A vizsgálatot leállítják, ha egy adott dóziscsoportban a terápiás hatékonyságot elérik, vagy ha jelentős mellékhatásokat észlelnek. A terápiás hatékonyságot 10-ből 6 vagy több csecsemőből álló csoportnak tekintik, amely megfelel az elsődleges kimenetelnek [a dexametazon-terápiával várható válasz alapján - Ohlsson és munkatársai adatai (Nem publikált adatok az MSc szakdolgozatból)].

Statisztikai elemzés Az ismételt mérések varianciaanalízisét alkalmazzuk a terápia időbeli hatásának értékelésére minden egyes dóziscsoportban. Ezt az elemzést a Fio2-re és a lélegeztetési paraméterekre kell alkalmazni