Corticosteróides inalatórios para tratamento de displasia broncopulmonar

Questão de pesquisa:

Qual é a dose efetiva de esteroides inalatórios (HFA-BDP) em neonatos prematuros ventilados? Material e Métodos Objetivo: O objetivo principal deste estudo é determinar a dose ideal de esteroides inalatórios (usando HFA-BDP) em neonatos prematuros ventilados. O resultado deste estudo determinará a dose de esteroides inalados a ser usada em um estudo randomizado subsequente controlado por placebo com poder suficiente para determinar se o esteroide inalatório está associado à redução de CLD em bebês prematuros ventilados sem qualquer efeito prejudicial no resultado do neurodesenvolvimento a longo prazo .

Desenho do estudo: Estudo de variação de dose crescente População do estudo: Bebês com peso ao nascer < 1.250 gramas e idade gestacional < 32 semanas internados na UTIN do Sunnybrook and Women's College Health Sciences Center e Mount Sinai Hospital Critérios de inclusão: Peso ao nascer < 1.250 gramas e período gestacional idade < 32 semanas, Necessidade de ventilação mecânica assistida (taxa de ventilação > 15 respirações/min e concentração fracionada de oxigênio do gás inspirado (Fio2) > 0,3 mas < 0,6), Idade pós-natal 10-21 dias, Requisitos ventilatórios estáveis ​​ao longo dos 48- 72 horas antes da inscrição Critérios de exclusão: Sepse real ou suspeita, Malformação cardiorrespiratória congênita, Persistência do canal arterial, Presença de enterocolite necrosante, hemorragia ou perfuração gastrointestinal, Tratamento com dexametasona sistêmica Duração da terapia: 7 dias Regime medicamentoso: Serão tratados grupos de recém-nascidos com uma dose crescente de HFA-BDP até que seja observada eficácia igual à observada com dexametasona ou efeitos colaterais significativos. 10 recém-nascidos serão tratados em cada nível de dosagem antes de passar para a próxima dose. Cada recém-nascido será tratado com apenas uma dose.

Bowser et al realizaram uma avaliação in vitro da deposição de drogas de HFA-BDP (QVAR*) e CPC-BDP MDI (Beclovent) por meio de uma câmara de administração de aerossol (Aerochamber) e tubo endotraqueal (Portex 3.5, 3.0 e 2.5 sem balonete) em baixas volumes correntes. O PARI Compas Breath Simulator foi utilizado para simular os ciclos respiratórios neonatais e infantis. Para ambas as formulações e todos os tubos endotraqueais, o débito (*g) aumentou significativamente no volume corrente e as taxas de fluxo inspiratório foram aumentadas. O lado do tubo endotraqueal de 3,5 deu maior saída/puff em todos os volumes correntes e para ambas as formulações em comparação com os tubos endotraqueais menores. Maior deposição in vitro foi medida para QVAR do que para beclovent, possivelmente levando a uma maior entrega in vivo ao pulmão desta nova formulação HFA-BDP MDI para bebês intubados

Assim, para o propósito deste estudo, será avaliado o Dipropionato de Beclometasona (HFA-BDP, QVAR*) nas seguintes doses:

1. lance de 200 *g
2. lance de 400 *g
3. lance de 600 *g
4. 800 *g lance Os esteróides inalados serão administrados usando um sistema de administração de aerossol neonatal especialmente projetado, fabricado pela Trudell Canada (consulte o diagrama, Apêndice I). O dispositivo será conectado diretamente ao tubo endotraqueal de um lado e ao circuito do ventilador do outro. As configurações do ventilador serão ajustadas temporariamente para atingir um volume corrente expiratório de 7 ml/kg (com base no peso ao nascer) e uma frequência de 30 respirações/min e um tempo inspiratório de 0,5 segundos. Haverá um intervalo de um minuto entre cada atuação do MDI. O monitoramento contínuo da saturação cardíaca e de oxigênio será usado durante todo o período de tratamento. Um minuto após o último sopro ter sido administrado, o sistema de entrega será removido e o bebê retornará às configurações do ventilador usadas anteriormente. A dose diária total será administrada em duas doses divididas.

Se a criança for extubada durante o período do estudo, a administração de medicamentos inalatórios será interrompida.

Medidas de resultado - Eficácia Resultado primário: Redução em Fio2 desde os 2 dias anteriores ao tratamento até os 2 dias finais do período de estudo ou extubação durante o período de estudo. A extubação é considerada bem-sucedida se a criança não necessitar de ventilação assistida nas próximas 48 horas. Uma redução no Fio2 adicional de 75% ou mais será considerada uma melhora significativa (ou seja, um bebê com um Fio2 basal de 0,51 que requer menos de 0,28 [0,21 + 0,25 (0,51-0,21)] no final do período de tratamento será considerado um sucesso de tratamento).

Resultado Secundário:

Estado ventilatório: Frequência ventilatória Pressão média das vias aéreas Pressão inspiratória de pico Os parâmetros ventilatórios serão avaliados nos mesmos intervalos de tempo que o Fio2 descrito acima.

Monitoramento de eventos adversos Cada paciente será cuidadosamente monitorado quanto a eventos adversos pelos investigadores. Os seguintes eventos serão especificamente monitorados.

1. Hipertensão: A pressão arterial (PA) será anotada a cada 12 horas usando um esfigmomanômetro automático (Dinamap, Criticon Inc.). A hipertensão é definida como PA acima de 2 DP acima da média para a idade gestacional e pós-natal do bebê.
2. Hiperglicemia: A urina e a glicemia serão monitoradas de acordo com o protocolo padrão de enfermagem para bebês que usam esteróides. A hiperglicemia será definida como uma glicemia > 10 *mol/L.
3. Crescimento: Peso e perímetro cefálico serão registrados antes e após a conclusão do período de estudo.
4. Infecção: A sepse é definida como uma necessidade de terapia antibiótica devido a uma cultura positiva de sangue ou líquido cefalorraquidiano ou diagnóstico clínico de pneumonia.
5. Serão observadas evidências de intolerância alimentar, enterocolite necrosante ou perfuração intestinal.
6. A candidíase da boca e da garganta será notada. Será feita avaliação da gravidade, intensidade e relação com a administração da medicação do estudo. Se, na opinião do investigador, o evento adverso não for tolerado, o paciente será retirado do estudo e monitorado até a resolução do evento adverso ou até que se chegue a uma conclusão sobre sua natureza irreversível.

Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA):

A supressão adrenal é um efeito adverso importante, que ocorre durante a terapia com glicocorticóides (particularmente quando administrados sistemicamente). Existe controvérsia em relação ao efeito variável da terapia com glicocorticóides no eixo HPA imaturo. A dose e a duração da terapia, a metodologia e o momento da avaliação da função adrenal e a variabilidade entre pacientes influenciam o grau e a duração da supressão. Além disso, não há consenso sobre a função normal do HPA em prematuros extremos. Portanto, para o propósito deste estudo piloto, onde o medicamento é administrado por um período muito curto, o eixo HPA não será investigado. A avaliação do eixo HPA fará parte do maior estudo randomizado controlado.

Anormalidades nos testes laboratoriais consideradas clinicamente relevantes pelo investigador serão relatadas na página de eventos adversos do CRF.

Além disso, os eventos adversos e as anormalidades nos testes laboratoriais que atendem à definição de "sério" devem ser relatados detalhadamente no Formulário de Evento Adverso Sério.

Os sinais e sintomas de cada EA devem ser descritos detalhadamente: datas de início e término, intensidade, relação com o produto em investigação, ação tomada e desfecho.

Avaliação de segurança Os eventos adversos serão rastreados conforme descrito abaixo. Após cada EA grave, o comitê de monitoramento de segurança será informado e investigará a relação entre o EA e a administração do medicamento em estudo. Sempre que um EA grave for considerado "provavelmente relacionado" à terapia, será considerada a interrupção do estudo. Se uma série de eventos adversos graves for considerada "possivelmente relacionada" ou uma série de eventos menores considerada "provavelmente relacionada" ao tratamento com o medicamento do estudo, o estudo também poderá ser interrompido. A REB, 3M farmacêutica e HPB serão mantidas informadas de todas essas deliberações. Os membros do comitê de segurança incluem Dr. Arne Ohlsson, diretor de cuidados neonatais baseados em evidências e pesquisa de resultados, MSH, Dra. Elizabeth Asztalos, neonatologista da equipe, SWCHSC e Joseph Beyene, bioestatístico, MSH. Após a inscrição de 10 neonatos em um determinado nível de dosagem, o comitê de segurança será solicitado a revisar os dados de eficácia e segurança. Se nenhum benefício ou nenhum evento adverso significativo for observado, será tomada a decisão de passar para o próximo nível de dosagem.

Protocolo de Desmame Os terapeutas respiratórios usarão critérios definidos para o desmame da ventilação. Durante 48 horas antes do início do tratamento, será feito um registro das configurações iniciais do ventilador. Um monitor transcutâneo de pCO2 será aplicado diariamente durante o estudo. Gases sanguíneos (capilares ou arteriais) serão realizados conforme indicação clínica: ex. em resposta a mudanças no estado clínico, necessidades de oxigênio (saturação de oxigênio) ou pCO2 transcutâneo. O oxigênio suplementar e a ventilação serão ajustados para manter uma saturação de oxigênio de 90-95%, tensão de dióxido de carbono entre 45-60 mm Hg (5,8-7,8 KPA) e um pH sanguíneo de pelo menos 7,25. Se clinicamente indicado, a pressão das vias aéreas proximais será reduzida em decréscimos de 2 mm Hg até atingir uma pressão média das vias aéreas de 8 mm Hg, após o que a frequência do ventilador será reduzida em decréscimos de 2-5 respirações/min até uma frequência de 10- 12 respirações/min é alcançado. Os recém-nascidos serão extubados a partir de uma taxa de 10-12 respirações/min, uma pressão média das vias aéreas de 8 mm Hg e concentração de Fio2 < 0,3. Será feito um registro da necessidade de CPAP nasal após a extubação.

Estimativa do tamanho da amostra O desenho do estudo é um estudo de variação de dose escalonada com o objetivo de identificar uma dose eficaz e segura de esteroides inalatórios. 10 bebês serão inscritos em cada categoria de dose. O estudo será interrompido se a eficácia terapêutica for alcançada em um determinado grupo de dosagem ou se forem observados efeitos colaterais significativos. A eficácia terapêutica será considerada como tendo ocorrido em um grupo de 6 ou mais bebês em 10 que atendem ao resultado primário [com base na resposta esperada com a terapia com dexametasona - dados de Ohlsson et al (dados não publicados da tese de mestrado)].

Análise estatística A análise de variância para medições repetidas será utilizada para avaliar o efeito da terapia ao longo do tempo em cada grupo de dosagem. Esta análise será aplicada ao Fio2 e aos parâmetros ventilatórios