嚢胞性線維症患者におけるトリカフタ
CFTR モジュレーターに対する iPS 細胞応答: 部分機能変異または N1303K CFTR を有する CF 患者における Trikafta の研究
調査の概要
詳細な説明
嚢胞性線維症 (CF) は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス レギュレーター (CFTR) として知られる遺伝子に見られる突然変異に起因する生命を脅かす遺伝性疾患です。 この遺伝子に欠陥があると、細胞内外への塩化物と重炭酸塩の正しい輸送が妨げられます。 CF 患者におけるモジュレーター療法の in vivo での臨床的有効性を予測できる新しい in vitro モデル システムを開発することがますます重要になっています。 この目的は、この疾患における個別化された治療法を前進させるための重要かつ満たされていない必要性を表しています。 現在の試験は、気道上皮表現型に分化した初代 iPS 細胞を使用して、まれな CF 患者集団の in vivo 臨床反応を予測できることを初めて示すことを目的としています。 (またはプライベートな) CF バリアント。
Trikafta は現在、一般的な F508del バリアントの少なくとも 1 つのコピーと 170 を超えるその他の CFTR 異常を有する CF 患者に対して承認されています。 米国の CF 患者の約 90% が F508del の少なくとも 1 つのコピーを保持しているため、薬物療法 (特に Trikafta) は現在、疾患を持つ患者の大多数に利用可能です。 ただし、比較的一般的なバリアントを保有する何千人もの患者は、効果的な薬物療法を受けられないままになります。 非常にまれな、または非公開の CFTR 変異を持つ他の人は、利用可能な薬から恩恵を受ける可能性が非常に高い疾患の形態を持っていますが、これらの治療法を利用することはできません. 1,000 を超える CFTR 変異が、それぞれ 5 人未満の患者に代表されると推定されています。 非常にまれな、および/または十分に特徴付けられていない対立遺伝子を持つ個人が効果的なモジュレーター治療にアクセスできるようにするためのプロセスを確立することは、この分野における主要な課題の1つです.
この臨床研究では、F508del 変異を持たず、トリカフタで承認されていない部分機能または N1303K 変異を保有し、近い将来に CFTR モジュレーター治療が承認される予定のない 42 人の参加者を登録します。 サブスタディ1は、まれな/オーファン遺伝子型を持つ22人の患者を登録する、経口投与されたエレクサカフトール、テザカフトール、およびイバカフトール（トリカフタ）の非盲検の2施設試験で構成されます。 サブスタディ 2 では、Trikafta で承認されていない変異の象徴として N1303K バリアントをコードしているが、治療に反応する可能性が高い 20 人の参加者を登録します。
各参加者は、Trikafta が有益であることを示す臨床的および/または前臨床的証拠を持ち、約 4 週間 Trikafta を投与されます。 研究者は、FEV1、汗の塩化物、生活の質、体重などの臨床エンドポイントを監視します。 この研究では、各被験者から iPS 細胞を分化させ、Trikafta に対する反応をテストできる気道上皮単層を生成します。 このように、この研究では、臨床反応の予測因子として、新たに出現し、容易にアクセスできる in vitro 代替エンドポイントを評価します。 この試験は、まれな CFTR バリアントを持ち、承認されたモジュレーター療法を受けていない残余機能の証拠を持つ患者に関連する他の臨床プロトコルのパイロット/テスト ケースとしても機能します。 iPS 細胞の in vitro Trikafta 応答性と患者の in vivo 利益 (FEV1) との間に強い相関関係が確立され、iPS 細胞を利用して嚢胞性線維症モジュレーター療法に最も適した希少な CF 患者集団を特定するための強力なツールを提供すると仮定されています。 .
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
- University of Alabama Cystic Fibrosis Research Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory Children's Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォームまたは同意フォームの提供
- -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意思を表明した
- 12歳以上の男性または女性
- CFまたはCFTR関連疾患の臨床診断および次のいずれか：1）現在カバーされていない、またはCFTRモジュレーターによる治療がカバーされる可能性が高い部分的機能変異の証拠（サブスタディ1）、または2）N1303K CFTRおよび最小機能変異(サブスタディ 2)
- -汗の塩化物<80mmol/Lおよび/または膵臓の充足度（外因性膵酵素補充療法なし）またはN1303K CFTRバリアントを保有
- 許容性と再現性に関する米国胸部学会 (ATS) の基準を満たすスパイロメトリーを実行できる
- -過去4週間臨床的に安定しており、CFの悪化の証拠がない（スクリーニングおよび研究の1日目前）
- -禁欲または殺精子剤を含むコンドームを含む、少なくとも1つの形態の許容される避妊を使用する意欲。 これには、スクリーニングの少なくとも 1 か月前の避妊と、治験薬の最後の投与後さらに 4 週間、治験参加中にそのような方法を使用することに同意することが含まれます。
- トリカフタを取る能力
- CFケアセンターの医師が指定する現在のすべての医学療法を遵守することに同意する
除外基準:
- 過去1年間の薬物またはアルコール乱用の記録された履歴
- -被験者は、スクリーニング前の4週間で肺疾患の増悪または治療の変更があってはなりません
- -スクリーニング時に肺または肝臓移植のためにリストされている
- 肝硬変または肝トランスアミナーゼの上昇 > 正常上限の3倍
- 妊娠中または授乳中
- 特定の漢方薬、グレープフルーツ/グレープフルーツ ジュース、または Trikafta の投与に悪影響を及ぼすことが知られているその他の薬を含む、CYP3A4 の阻害剤または誘導剤
- 固形臓器移植の歴史
- -非結核性マイコバクテリア感染に対する積極的な治療、または研究期間中に非結核性マイコバクテリア療法を開始する計画
- Trikaftaに対する既知のアレルギー
- -承認されたCFTRモジュレーターによる過去6か月の治療
- -主任研究者の意見では、研究の結果を混乱させるか、治験薬の投与による追加のリスクをもたらす可能性のあるその他の状態
- -登録前の1か月以内の別の治験薬またはその他の介入による治療、研究参加期間中、および最終的な薬物投与後さらに4週間
- -眼科医によって臨床的に重要であると決定された白内障/レンズ混濁の証拠 スクリーニング来院時またはその前の3か月以内
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Sustudy 1-部分的な機能の証拠を持つ参加者
部分機能の証拠を持つCFを持つ参加者（塩化汗<80リットル<80リットル（MEQ/L）または膵臓充足）は、28日間Trikaftaを受け取ります。
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参加者は、100 ミリグラム (mg) のエレクサカフトール、50 mg のテザカフトール、および 75 mg のイバカフトール (朝に 2 錠を服用)、および夕方に服用されるイバカフトール 150 mg で構成される複合錠剤であるトリカフタを服用します。
他の名前：
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実験的：Subsudy 2- N1303Kバリアントをエンコードする参加者
N1303KバリアントをエンコードするCFの参加者は、28日間Trikaftaを受け取ります。
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参加者は、100 ミリグラム (mg) のエレクサカフトール、50 mg のテザカフトール、および 75 mg のイバカフトール (朝に 2 錠を服用)、および夕方に服用されるイバカフトール 150 mg で構成される複合錠剤であるトリカフタを服用します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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部分的な機能の証拠を持つ参加者の間で1秒で強制呼気量を予測するパーセント
時間枠：ベースライン、28日目
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FEV1は、嚢胞性線維症の個人の間で患者の健康を直接測定し、FEV1の減少はCFの患者の転帰不良に関連しています。
FEV1はスパイロメトリーで測定され、参加者が1秒で吹き飛ばすことができる最大量の空気です。
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ベースライン、28日目
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N1303Kバリアントをエンコードする参加者の間で塩化物
時間枠：ベースライン、28日目
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CFの人は、汗で塩化物のレベルが高くなっています。
29 mmol/L以下の塩化物濃度は正常と見なされ、30〜59 mmol/Lの濃度は中間と見なされ、個人がcfを持っている可能性があることを示しています。
濃度は60 mmol/Lおよびより大きく、CFの診断が可能性が高いことを意味します。
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ベースライン、28日目
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部分機能の証拠を持つ参加者間の治療に対する反応を予測する多能性幹（IPS）細胞を誘導した参加者の数
時間枠：ベースライン
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部分機能の証拠を持つ参加者の治療に対するIPS細胞（IPSC）の反応を調べて、IPS由来の単層が「パーソナライズされた」臨床上の利点を予測できるかどうかを判断しました。
各参加者から皮膚パンチ生検材料を収集したため、IPS細胞を気道上皮単層に分化させ、in vitroでの治療に対する反応をテストしました - in vivoでのトリカフタからの改善を予測する潜在的な方法。
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ベースライン
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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N1303Kバリアントをエンコードする参加者の間で、1秒で強制呼気量を予測するパーセント（FEV1）
時間枠：ベースライン、28日目
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FEV1は、嚢胞性線維症の個人の間で患者の健康を直接測定し、FEV1の減少はCFの患者の転帰不良に関連しています。
FEV1はスパイロメトリーで測定され、参加者が1秒で吹き飛ばすことができる最大量の空気です。
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ベースライン、28日目
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部分的な機能の証拠を持つ参加者の間の塩化物
時間枠：ベースライン、28日目
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CFの人は、汗で塩化物のレベルが高くなっています。
29 mmol/L以下の塩化物濃度は正常と見なされ、30〜59 mmol/Lの濃度は中間と見なされ、個人がcfを持っている可能性があることを示しています。
濃度は60 mmol/Lおよびより大きく、CFの診断が可能性が高いことを意味します。
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ベースライン、28日目
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嚢胞性線維症アンケート - 改訂（CFQ -R）呼吸ドメインスコア
時間枠：ベースライン、28日目
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参加者は、生活の質を評価するために年齢に対応するCFQ-Rを取得します。
質問への回答は、1 =非常に真実または常に、2 =ほとんど真または頻繁に、3 =幾分真または時々、4 =まったく真であるか、決してないとコード化されます。
一部のアイテムは逆スコアが付けられているため、スコアが高いほど能力が向上し、生活の質が高くなります。
呼吸領域のアイテムのスコアは合計および標準化され、標準化されたスコアの範囲は1〜100です。
4ポイント以上の最小臨床的に重要な違い（MCID）は、呼吸関連の生活の質の改善を表しています。
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ベースライン、28日目
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重さ
時間枠：ベースライン、28日目
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重量はキログラムで測定されます。
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ベースライン、28日目
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ボディマスインデックス（BMI）
時間枠：ベースライン、28日目
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ボディマス指数は、キログラムの重量を高さで四角の高さで割ったものとして計算されます。
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ベースライン、28日目
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N1303Kをコードする参加者間の治療に対する反応を予測するIPS細胞を持つ参加者の数
時間枠：ベースライン
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皮膚パンチ生検材料を各参加者から収集したため、IPS細胞を気道上皮単層に分化させ、in vitroでの治療に対する反応をテストしました。
分化したIPS細胞を使用して呼吸上皮表現型を示すことにより、この研究は、iPSCを使用してTrikaftaによる臨床改善を予測できるかどうかを判断することを目的としています。
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ベースライン
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Eric Sorscher, MD、Emory University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IRB00108656
- 300001205 (その他の識別子：University of Alabama)
- R01HL139876 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。