낭포성 섬유증 환자의 트리카프타
CFTR 조절제에 대한 iPS 세포 반응: 부분 기능 돌연변이 또는 N1303K CFTR을 보유한 CF 환자의 Trikafta 연구
연구 개요
상세 설명
낭포성 섬유증(CF)은 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절인자(CFTR)로 알려진 유전자에서 발견되는 돌연변이로 인해 생명을 위협하는 유전 질환입니다. 이 유전자의 결함은 세포 안팎으로 올바른 염화물과 중탄산염 수송을 방해합니다. CF 환자들 사이에서 조절제 요법의 생체 내 임상 효과를 예측할 수 있는 새로운 시험관 내 모델 시스템을 개발하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다. 이 목표는 질병에 대한 맞춤형 치료법을 발전시키기 위한 중요하고 충족되지 않은 요구를 나타냅니다. 현재 시험은 기도 상피 표현형으로 분화된 1차 iPS 세포가 희귀 CF 환자 집단에 대한 생체 내 임상 반응을 예측하는 데 사용될 수 있음을 처음으로 보여주기 위한 것입니다. (또는 비공개) CF 변형.
Trikafta는 현재 일반적인 F508del 변이체 사본 1개 이상과 170개 이상의 기타 CFTR 이상을 지닌 CF 환자에 대해 승인되었습니다. 미국 내 CF 환자의 약 90%가 적어도 하나의 F508del 사본을 보유하고 있기 때문에, 약물 요법(특히 Trikafta)은 현재 이 질환을 앓고 있는 상당수의 사람들이 이용할 수 있습니다. 그러나 상대적으로 흔한 변이를 가진 수천 명의 환자는 효과적인 약물 치료 없이 남게 될 것입니다. 매우 희귀하거나 사적인 CFTR 돌연변이를 가진 다른 사람들은 사용 가능한 약물의 혜택을 받을 가능성이 매우 높지만 이러한 치료법에 접근할 수 없는 질병의 형태를 가지고 있습니다. 1,000개 이상의 CFTR 돌연변이가 각각 5명 미만의 환자에 의해 나타나는 것으로 추정되었습니다. 매우 희귀하거나 특성이 불량한 대립유전자를 가진 개인이 효과적인 조절제 치료에 접근할 수 있도록 프로세스를 확립하는 것은 이 분야에서 가장 중요한 과제 중 하나입니다.
이 임상 연구는 F508del 돌연변이가 없고 Trikafta에 대해 승인되지 않은 부분 기능 또는 N1303K 돌연변이를 가지고 있으며 가까운 장래에 CFTR 조절제 치료에 대해 승인되지 않을 것으로 예상되는 42명의 참가자를 등록합니다. 하위 연구 1은 희귀/고아 유전자형을 가진 22명의 환자를 등록할 경구 투여 엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터(Trikafta)의 오픈 라벨, 2개 센터 시험으로 구성됩니다. 하위 연구 2는 Trikafta에 대해 승인되지 않은 돌연변이의 상징으로 N1303K 변이체를 암호화하지만 치료에 반응할 가능성이 있는 20명의 참가자를 등록합니다.
각 참가자는 Trikafta가 혜택을 제공해야 한다는 임상 및/또는 전임상 증거를 갖게 되며 각 참가자에게는 약 4주 동안 Trikafta가 제공됩니다. 연구자들은 FEV1, 땀 염화물, 삶의 질 및 체중을 포함하는 임상 종점을 모니터링할 것입니다. 이 연구는 Trikafta에 대한 반응을 테스트할 수 있는 기도 상피 단층을 생성하기 위해 iPS 세포를 각 피험자로부터 구별할 것입니다. 이러한 방식으로, 이 연구는 임상 반응의 예측 인자로서 떠오르고 쉽게 접근할 수 있는 체외 대리 종점을 평가할 것입니다. 이 시험은 또한 희귀한 CFTR 변이를 가진 환자와 돌연변이의 희귀성으로 인해 승인된 조절제 요법이 없는 잔여 기능의 증거와 관련된 다른 임상 프로토콜에 대한 파일럿/테스트 케이스 역할을 할 것입니다. iPS 세포의 시험관내 Trikafta 반응성과 환자의 생체내 이점(FEV1) 사이에 강력한 상관관계가 확립되고 iPS 세포를 활용하여 낭포성 섬유증 조절제 요법에 가장 적합한 희귀 CF 환자 집단을 식별하기 위한 강력한 도구를 제공한다는 가설이 있습니다. .
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alabama
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Birmingham, Alabama, 미국, 35233
- University of Alabama Cystic Fibrosis Research Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- Emory Children's Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서 또는 동의서 제공
- 연구 기간 동안 모든 연구 절차 및 가용성을 준수하겠다는 진술된 의지
- 남성 또는 여성 연령 ≥12
- CF 또는 CFTR 관련 질병의 임상 진단 및 다음 중 하나: 1) 현재 적용되지 않거나 CFTR 조절제(하위 연구 1)로 치료할 가능성이 있는 부분 기능 돌연변이에 대한 증거, 또는 2) N1303K CFTR 및 최소 기능 돌연변이 (하위 연구 2)
- 땀 염화물 < 80mmol/L 및/또는 췌장 기능 저하(외인성 췌장 효소 보충 요법 없음) 또는 N1303K CFTR 변형 보유
- 미국 흉부 학회(ATS)의 적합성 및 반복성 기준을 충족하는 폐활량계 수행 가능
- 지난 4주 동안 CF 악화의 증거 없이 임상적으로 안정적임(스크리닝 및 연구 1일 전)
- 금욕 또는 살정제 함유 콘돔을 포함하여 적어도 한 가지 형태의 허용되는 피임법을 기꺼이 사용합니다. 여기에는 스크리닝 전 최소 1개월 동안의 피임 및 연구 약물의 마지막 투여 후 추가 4주 동안 연구 참여 중에 이러한 방법을 사용하는 것에 대한 동의가 포함됩니다.
- Trikafta 복용 능력
- CF 케어 센터 의사가 지정한 현재의 모든 의료 요법을 준수하기로 동의
제외 기준:
- 지난 1년 동안 문서화된 약물 또는 알코올 남용 이력
- 피험자는 스크리닝 전 4주 동안 폐 악화 또는 폐 질환에 대한 요법의 변화가 없어야 합니다.
- 스크리닝 당시 폐 또는 간 이식을 위해 등재됨
- 간경화 또는 상승된 간 트랜스아미나제 > 정상 상한치의 3배
- 임신 또는 모유 수유
- 특정 허브 약물 및 자몽/자몽 주스 또는 Trikafta 투여에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려진 기타 약물을 포함한 CYP3A4의 억제제 또는 유도제
- 고형 장기 이식의 역사
- 비결핵 마이코박테리아 감염에 대한 활성 요법 또는 연구 기간 동안 비결핵 마이코박테리아 요법을 시작하기 위한 모든 계획
- Trikafta에 대한 알려진 알레르기
- 지난 6개월 동안 승인된 CFTR 조절제로 치료
- 수석 조사자의 의견에 따라 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 연구 약물 투여로 인한 추가 위험을 초래할 수 있는 기타 모든 상태
- 등록 전 1개월 이내, 연구 참여 기간 전체 및 최종 약물 투여 후 추가 4주 동안 다른 연구 약물 또는 기타 개입으로 치료
- 스크리닝 방문 전 3개월 또는 그 이전에 안과의사에 의해 임상적으로 유의한 것으로 결정된 백내장/수정체 혼탁의 증거
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Substudy 1- 부분 기능의 증거가있는 참가자
부분 기능의 증거 (리터당 땀 염화 <80 Milliequivalents (MEQ/L) 또는 Pancreatic Afficiency)의 증거를 가진 CF를 가진 참가자는 28 일 동안 Trikafta를 받게됩니다.
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참가자는 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg(아침에 복용하는 2정), 저녁에 복용하는 ivacaftor 150mg으로 구성된 복합 정제인 Trikafta를 복용합니다.
다른 이름들:
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실험적: Substudy 2- N1303K 변형을 인코딩하는 참가자
N1303K 변형을 인코딩하는 CF의 참가자는 28 일 동안 Trikafta를 받게됩니다.
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참가자는 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg(아침에 복용하는 2정), 저녁에 복용하는 ivacaftor 150mg으로 구성된 복합 정제인 Trikafta를 복용합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부분 기능의 증거를 가진 참가자들 사이에서 1 초 (FEV1)에 강제 호기량 예측 비율
기간: 기준선, 28 일
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FEV1은 낭포 성 섬유증이있는 개인들 사이에서 환자 건강을 직접 측정하고 FEV1의 감소는 CF를 가진 사람들의 결과와 관련이 있습니다.
FEV1은 폐활량 측정으로 측정되며 참가자가 1 초 안에 날아갈 수있는 최대 공기 양입니다.
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기준선, 28 일
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N1303K 변형을 인코딩하는 참가자들 사이에서 염화 땀
기간: 기준선, 28 일
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CF를 가진 사람은 땀이 더 높은 클로라이드를 가지고 있습니다.
29mmol/L 이하의 땀 염화물 농도는 정상으로 간주되며, 30-59 mmol/L의 농도는 중간으로 간주되며 개체가 cf를 가질 수 있음을 나타냅니다.
60 mmol/L의 농도는 CF의 진단이 가능하다는 것을 의미합니다.
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기준선, 28 일
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유도 된 다 능성 줄기 (IPS) 세포가있는 참가자 수는 부분 기능의 증거를 가진 참가자들 사이의 치료에 대한 반응을 예측합니다.
기간: 기준선
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부분 기능의 증거를 갖는 참가자들 사이에서 치료에 대한 IPS 세포 (IPSC)의 반응을 조사하여 IPS 유도 단일 층이 "개인화 된"임상 적 이점을 예측할 수 있는지 여부를 결정 하였다.
피부 펀치 생검 물질은 각각의 참가자로부터 수집되어 IPS 세포가기도 상피 단층으로 분화 될 수 있고 생체 내에서 Trikafta로부터의 개선을 예측하는 잠재적 인 방법으로서 시험 관내 치료에 대한 반응을 시험 할 수 있도록 하였다.
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기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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N1303K 변형을 인코딩하는 참가자 중 1 초 (FEV1)에 강제 호기 부피를 예측하는 퍼센트
기간: 기준선, 28 일
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FEV1은 낭포 성 섬유증이있는 개인들 사이에서 환자 건강을 직접 측정하고 FEV1의 감소는 CF를 가진 사람들의 결과와 관련이 있습니다.
FEV1은 폐활량 측정으로 측정되며 참가자가 1 초 안에 날아갈 수있는 최대 공기 양입니다.
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기준선, 28 일
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부분 기능의 증거로 참가자들 사이에서 염화물 땀
기간: 기준선, 28 일
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CF를 가진 사람은 땀이 더 높은 클로라이드를 가지고 있습니다.
29mmol/L 이하의 땀 염화물 농도는 정상으로 간주되며, 30-59 mmol/L의 농도는 중간으로 간주되며 개체가 cf를 가질 수 있음을 나타냅니다.
60 mmol/L의 농도는 CF의 진단이 가능하다는 것을 의미합니다.
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기준선, 28 일
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낭포 성 섬유증 설문지 - 개정 (CFQ -R) 호흡기 도메인 점수
기간: 기준선, 28 일
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참가자는 삶의 질을 평가하기 위해 CFQ-R을 자신의 나이에 해당합니다.
질문에 대한 응답은 1 = 매우 사실 또는 항상, 2 = 대부분 사실 또는 종종, 3 = 다소 참 또는 때로는, 4 = 전혀 사실이 아니거나 결코 그렇지 않습니다.
일부 항목은 리버스 점수가 높아지면 점수가 높아지면 능력이 높아지고 삶의 질이 높아집니다.
호흡기 영역의 항목에 대한 점수는 합산 및 표준화되며 표준화 된 점수는 1에서 100입니다.
4 점 이상의 최소 임상 적으로 중요한 차이 (MCID)는 호흡기 관련 삶의 질을 향상시킵니다.
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기준선, 28 일
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무게
기간: 기준선, 28 일
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무게는 킬로그램으로 측정됩니다.
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기준선, 28 일
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체질량 지수 (BMI)
기간: 기준선, 28 일
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체질량 지수는 킬로그램의 중량을 미터 제곱의 높이로 나눈 값으로 계산됩니다.
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기준선, 28 일
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N1303K를 인코딩하는 참가자 간의 치료에 대한 반응을 예측하는 IPS 세포를 가진 참가자 수
기간: 기준선
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피부 펀치 생검 물질은 각각의 참가자로부터 수집되어 IPS 세포가기도 상피 단층으로 분화 될 수 있고, 생체 내에서 Trikafta의 혜택을 예측할 수있는 잠재적 인 방법으로서 시험 관내 치료에 대한 반응을 테스트 할 수있게되었다.
호흡기 상피 표현형을 나타 내기 위해 차별화 된 IPS 세포를 사용함으로써, 연구는 IPSC가 Trikafta로 인한 임상 개선을 예측하는데 사용될 수 있는지 여부를 결정하는 것을 목표로한다.
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
협력자
수사관
- 수석 연구원: Eric Sorscher, MD, Emory University
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IRB00108656
- 300001205 (기타 식별자: University of Alabama)
- R01HL139876 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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트리카프타에 대한 임상 시험
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University of California, Los AngelesUniversity of Iowa; Children's Hospital Colorado; University of Kansas Medical Center; University... 그리고 다른 협력자들모병