Trikafta nei pazienti con fibrosi cistica

La fibrosi cistica (CF) è una malattia genetica pericolosa per la vita derivante da mutazioni trovate nel gene noto come regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Difetti in questo gene impediscono il corretto trasporto di cloruro e bicarbonato all'interno e all'esterno delle cellule. È diventato sempre più importante sviluppare nuovi sistemi modello in vitro in grado di prevedere l'efficacia clinica in vivo della terapia modulatrice tra i pazienti con FC. Questo obiettivo rappresenta un'esigenza significativa e insoddisfatta per l'avanzamento di terapie personalizzate nella malattia. L'attuale studio ha lo scopo di dimostrare per la prima volta che le cellule iPS primarie differenziate in un fenotipo epiteliale delle vie aeree possono essere utilizzate per prevedere la risposta clinica in vivo per le popolazioni di pazienti CF rari, con l'obiettivo a lungo termine di facilitare l'accesso ai farmaci per le persone con inusuale (o anche private) varianti CF.

Trikafta è attualmente approvato per i pazienti con FC portatori di almeno una copia della variante F508del comune e oltre 170 altre anomalie CFTR. Poiché circa il 90% dei pazienti con FC negli Stati Uniti porta almeno una copia di F508del, le terapie farmacologiche (Trikafta in particolare) sono ora disponibili per una considerevole maggioranza di quelli con la malattia. Tuttavia, migliaia di pazienti che ospitano varianti relativamente comuni rimarranno senza una terapia farmacologica efficace. Altri con mutazioni CFTR ultra rare o private hanno forme della malattia che molto probabilmente trarranno beneficio dai farmaci disponibili, ma non hanno accesso a queste terapie. È stato stimato che oltre 1.000 mutazioni CFTR sono rappresentate da meno di 5 pazienti ciascuna. Stabilire processi in modo che gli individui con alleli molto rari e/o scarsamente caratterizzati possano accedere a un trattamento modulatore efficace rimane una delle sfide predominanti nel campo.

Questo studio clinico arruolerà 42 partecipanti senza la mutazione F508del, con funzione parziale o mutazioni N1303K non approvate per Trikafta e che non dovrebbero essere approvati per il trattamento del modulatore CFTR nell'immediato futuro. Il sottostudio 1 comprenderà uno studio in aperto in due centri di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (Trikafta) somministrati per via orale che arruolerà 22 pazienti con genotipi rari/orfani. Il sottostudio 2 arruolerà 20 partecipanti che codificano la variante N1303K come emblematica di una mutazione non approvata per Trikafta, ma è probabile che rispondano al trattamento.

Ogni partecipante avrà prove cliniche e/o precliniche che Trikafta dovrebbe offrire benefici e ciascuno riceverà Trikafta per circa quattro settimane. I ricercatori monitoreranno gli endpoint clinici che includono FEV1, cloruro nel sudore, qualità della vita e peso. Lo studio differenzierà le cellule iPS da ciascun soggetto per generare monostrati epiteliali delle vie aeree che possono essere testati per la risposta a Trikafta. In questo modo, questo studio valuterà un endpoint surrogato in vitro emergente e facilmente accessibile come predittore della risposta clinica. Questo studio servirà anche come caso pilota/test per altri protocolli clinici rilevanti per i pazienti con varianti CFTR rare e evidenza di funzione residua che non hanno una terapia modulatrice approvata, a causa della rarità della loro mutazione. Si ipotizza che verrà stabilita una solida correlazione tra la reattività Trikafta in vitro delle cellule iPS e il beneficio in vivo (FEV1) nei pazienti, e fornire un potente strumento per l'utilizzo delle cellule iPS per identificare le rare popolazioni di pazienti con FC più adatte per la terapia del modulatore della fibrosi cistica .