Trikafta kystisen fibroosin potilailla

Kystinen fibroosi (CF) on henkeä uhkaava geneettinen sairaus, joka johtuu mutaatioista, jotka löytyvät kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijänä (CFTR) tunnetussa geenissä. Tämän geenin viat estävät oikean kloridin ja bikarbonaatin kuljetuksen soluihin ja niistä ulos. On tullut yhä tärkeämpää kehittää uusia in vitro -mallijärjestelmiä, jotka pystyvät ennustamaan modulaattorihoidon kliinistä tehokkuutta in vivo CF-potilailla. Tämä tavoite edustaa merkittävää ja täyttämätöntä tarvetta kehittää yksilöllistä terapiaa taudissa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa ensimmäistä kertaa, että primaarisia iPS-soluja, jotka on erotettu hengitysteiden epiteelifenotyyppiin, voidaan käyttää ennustamaan in vivo kliinistä vastetta harvinaisille CF-potilaspopulaatioille pitkän aikavälin tavoitteena helpottaa lääkkeiden saantia potilailla, joilla on epätavallinen (tai jopa yksityisiä) CF-versioita.

Trikafta on tällä hetkellä hyväksytty CF-potilaille, joilla on vähintään yksi kopio yleisestä F508del-variantista ja yli 170 muuta CFTR-poikkeavuutta. Koska noin 90 %:lla CF-potilaista Yhdysvalloissa on vähintään yksi kopio F508del:stä, farmakoterapiat (erityisesti Trikafta) ovat nyt saatavilla suurelle osalle tätä sairautta sairastavista. Kuitenkin tuhannet potilaat, joilla on suhteellisen yleisiä muunnelmia, jäävät ilman tehokasta lääkehoitoa. Toisilla, joilla on erittäin harvinaisia ​​tai yksityisiä CFTR-mutaatioita, on sairauden muotoja, jotka todennäköisesti hyötyvät saatavilla olevista lääkkeistä, mutta heillä ei ole pääsyä näihin hoitoihin. On arvioitu, että yli 1000 CFTR-mutaatiota edustaa alle 5 potilasta kustakin. Prosessien luominen niin, että yksilöt, joilla on erittäin harvinaisia ​​ja/tai huonosti karakterisoituja alleeleja, voivat saada tehokkaan modulaattorihoidon, on edelleen yksi alan vallitsevista haasteista.

Tähän kliiniseen tutkimukseen otetaan mukaan 42 osallistujaa, joilla ei ole F508del-mutaatiota, joilla on osittainen toimintakyky tai N1303K-mutaatioita, joita ei ole hyväksytty Trikaftalle ja joita ei odoteta hyväksyvän CFTR-modulaattorihoitoon lähitulevaisuudessa. Alatutkimus 1 käsittää avoimen, kaksikeskustutkimuksen suun kautta annettavalla eleksakaftorilla, tezakaftorilla ja ivakaftorilla (Trikafta), johon otetaan mukaan 22 potilasta, joilla on harvinaisia/orpogenotyyppejä. Alatutkimukseen 2 otetaan mukaan 20 osallistujaa, jotka koodaavat N1303K-varianttia sellaisen mutaation symboliksi, jota ei ole hyväksytty Trikaftalle, mutta jotka todennäköisesti reagoivat hoitoon.

Jokaisella osallistujalla on kliinisiä ja/tai prekliinisiä todisteita siitä, että Trikaftan pitäisi tarjota hyötyä, ja jokaiselle osallistujalle annetaan Trikaftaa noin neljän viikon ajan. Tutkijat seuraavat kliinisiä päätepisteitä, joihin kuuluvat FEV1, hikikloridi, elämänlaatu ja paino. Tutkimuksessa erotetaan iPS-solut kustakin koehenkilöstä hengitysteiden epiteelin yksikerroksisten kerrosten luomiseksi, joiden vaste Trikaftalle voidaan testata. Tällä tavalla tämä tutkimus arvioi esiin tulevaa ja helposti saatavilla olevaa in vitro -korvauspäätepistettä kliinisen vasteen ennustajana. Tämä tutkimus toimii myös pilotti-/testitapauksena muille kliinisille protokollille, jotka ovat tärkeitä potilaille, joilla on harvinaisia ​​CFTR-variantteja ja todisteita jäännöstoiminnasta ja joilla ei ole hyväksyttyä modulaattorihoitoa mutaation harvinaisuuden vuoksi. Oletuksena on, että iPS-solujen in vitro Trikafta-vasteen ja potilaiden in vivo -edun (FEV1) välillä saadaan aikaan vankka korrelaatio, ja se tarjoaa tehokkaan työkalun iPS-solujen hyödyntämiseen harvinaisten CF-potilaspopulaatioiden tunnistamiseksi, jotka sopivat parhaiten kystisen fibroosin modulaattorihoitoon. .