Trikafta hos patienter med cystisk fibros

Cystisk fibros (CF) är en livshotande genetisk störning som beror på mutationer som finns i genen känd som cystisk fibros transmembrankonduktansregulator (CFTR). Defekter i denna gen förhindrar korrekt transport av klorid och bikarbonat in och ut ur celler. Det har blivit allt viktigare att utveckla nya in vitro-modellsystem som kan förutsäga klinisk effektivitet in vivo av modulatorterapi bland patienter med CF. Detta mål representerar ett betydande och otillfredsställt behov av att utveckla personlig terapi vid sjukdomen. Den aktuella studien är avsedd att för första gången visa att primära iPS-celler differentierade till en luftvägsepitelfenotyp kan användas för att förutsäga kliniskt svar in vivo för sällsynta CF-patientpopulationer, med det långsiktiga målet att underlätta läkemedelstillgång för individer med ovanliga (eller till och med privata) CF-varianter.

Trikafta är för närvarande godkänt för patienter med CF som bär på minst en kopia av den vanliga F508del-varianten och över 170 andra CFTR-avvikelser. Eftersom cirka 90 % av CF-patienterna i USA bär på minst ett exemplar av F508del, är farmakoterapier (särskilt Trikafta) nu tillgängliga för en betydande majoritet av dem med sjukdomen. Men tusentals patienter som har relativt vanliga varianter kommer att förbli utan effektiv läkemedelsbehandling. Andra med ultrasällsynta eller privata CFTR-mutationer har former av sjukdomen som med stor sannolikhet kommer att dra nytta av tillgängliga läkemedel, men som inte har tillgång till dessa terapier. Det har uppskattats att över 1 000 CFTR-mutationer representeras av mindre än 5 patienter vardera. Att etablera processer så att individer med mycket sällsynta och/eller dåligt karakteriserade alleler kan få tillgång till effektiv modulatorbehandling är fortfarande en av de dominerande utmaningarna inom området.

Denna kliniska studie kommer att inkludera 42 deltagare utan F508del-mutation, bärande partiell funktion eller N1303K-mutationer som inte är godkända för Trikafta, och som inte förväntas bli godkända för CFTR-modulatorbehandling inom den omedelbara framtiden. Delstudie 1 kommer att omfatta en öppen prövning med två centra med oralt administrerade elexacaftor, tezacaftor och ivacaftor (Trikafta) som kommer att inkludera 22 patienter med sällsynta/föräldralösa genotyper. Delstudie 2 kommer att registrera 20 deltagare som kodar för N1303K-varianten som symbol för en mutation som inte är godkänd för Trikafta, men som sannolikt kommer att svara på behandlingen.

Varje deltagare kommer att ha kliniska och/eller prekliniska bevis för att Trikafta bör ge fördelar, och var och en kommer att ges Trikafta i cirka fyra veckor. Forskarna kommer att övervaka kliniska effektmått som inkluderar FEV1, svettklorid, livskvalitet och vikt. Studien kommer att differentiera iPS-celler från varje försöksperson för att generera luftvägsepitelial monolager som kan testas för svar på Trikafta. På detta sätt kommer denna studie att utvärdera en framväxande och lättillgänglig in vitro surrogat endpoint som en prediktor för kliniskt svar. Denna studie kommer också att fungera som ett pilot-/testfall för andra kliniska protokoll som är relevanta för patienter med sällsynta CFTR-varianter och bevis på kvarvarande funktion som inte har en godkänd modulatorterapi, på grund av sällsynthet i deras mutation. Det antas att en robust korrelation kommer att etableras mellan in vitro Trikafta-respons hos iPS-celler och in vivo-nytta (FEV1) hos patienter, och tillhandahålla ett kraftfullt verktyg för att använda iPS-celler för att identifiera sällsynta CF-patientpopulationer som är mest lämpade för cystisk fibros-modulatorterapi .