Trikafta hos pasienter med cystisk fibrose

Cystisk fibrose (CF) er en livstruende genetisk lidelse som skyldes mutasjoner funnet i genet kjent som cystisk fibrose transmembrane konduktansregulator (CFTR). Defekter i dette genet hindrer korrekt klorid- og bikarbonattransport inn og ut av cellene. Det har blitt stadig viktigere å utvikle nye in vitro-modellsystemer som er i stand til å forutsi in vivo klinisk effektivitet av modulatorterapi blant pasienter med CF. Dette målet representerer et betydelig og udekket behov for å fremme persontilpasset terapi ved sykdommen. Den nåværende studien er ment å vise for første gang at primære iPS-celler differensiert til en luftveisepitelfenotype kan brukes til å forutsi in vivo klinisk respons for sjeldne CF-pasientpopulasjoner, med det langsiktige målet å lette tilgangen til legemidler for personer med uvanlige. (eller til og med private) CF-varianter.

Trikafta er for tiden godkjent for pasienter med CF som har minst én kopi av den vanlige F508del-varianten og over 170 andre CFTR-avvik. Fordi omtrent 90 % av CF-pasienter i USA har minst én kopi av F508del, er farmakoterapier (spesielt Trikafta) nå tilgjengelige for et betydelig flertall av de med sykdommen. Imidlertid vil tusenvis av pasienter som har relativt vanlige varianter forbli uten effektiv medikamentell behandling. Andre med ultrasjeldne eller private CFTR-mutasjoner har former for sykdommen som med stor sannsynlighet vil ha nytte av tilgjengelige medisiner, men som ikke har tilgang til disse terapiene. Det er anslått at over 1000 CFTR-mutasjoner er representert av mindre enn 5 pasienter hver. Å etablere prosesser slik at individer med svært sjeldne og/eller dårlig karakteriserte alleler kan få tilgang til effektiv modulatorbehandling er fortsatt en av de dominerende utfordringene i feltet.

Denne kliniske studien vil inkludere 42 deltakere uten F508del-mutasjonen, bærende på delvis funksjon eller N1303K-mutasjoner som ikke er godkjent for Trikafta, og som ikke forventes å bli godkjent for CFTR-modulatorbehandling i umiddelbar fremtid. Delstudie 1 vil omfatte en åpen, tosenterstudie med oralt administrert elexacaftor, tezacaftor og ivacaftor (Trikafta) som vil inkludere 22 pasienter med sjeldne/orphan genotyper. Delstudie 2 vil registrere 20 deltakere som koder for N1303K-varianten som et symbol på en mutasjon som ikke er godkjent for Trikafta, men som sannsynligvis vil reagere på behandlingen.

Hver deltaker vil ha kliniske og/eller prekliniske bevis på at Trikafta bør gi nytte, og hver enkelt vil få Trikafta i omtrent fire uker. Forskerne vil overvåke kliniske endepunkter som inkluderer FEV1, svetteklorid, livskvalitet og vekt. Studien vil skille iPS-celler fra hvert individ for å generere luftveisepitelmonolag som kan testes for respons på Trikafta. På denne måten vil denne studien evaluere et fremvoksende og lett tilgjengelig in vitro surrogatendepunkt som en prediktor for klinisk respons. Denne studien vil også fungere som et pilot-/testcase for andre kliniske protokoller som er relevante for pasienter med sjeldne CFTR-varianter og bevis på gjenværende funksjon som ikke har en godkjent modulatorterapi, på grunn av sjeldenheten av mutasjonen deres. Det antas at en robust korrelasjon vil etableres mellom in vitro Trikafta-respons av iPS-celler og in vivo-nytte (FEV1) hos pasienter, og gi et kraftig verktøy for å bruke iPS-celler for å identifisere sjeldne CF-pasientpopulasjoner som er best egnet for cystisk fibrose-modulatorterapi .