Trikafta hos patienter med cystisk fibrose

Cystisk fibrose (CF) er en livstruende genetisk lidelse som følge af mutationer fundet i genet kendt som cystisk fibrose transmembrankonduktansregulator (CFTR). Defekter i dette gen forhindrer korrekt transport af chlorid og bicarbonat ind og ud af celler. Det er blevet stadig vigtigere at udvikle nye in vitro-modelsystemer, der er i stand til at forudsige in vivo klinisk effektivitet af modulatorterapi blandt patienter med CF. Dette mål repræsenterer et betydeligt og udækket behov for at fremme personlig behandling af sygdommen. Det nuværende forsøg er beregnet til for første gang at vise, at primære iPS-celler differentieret til en luftvejsepitelfænotype kan bruges til at forudsige in vivo klinisk respons for sjældne CF-patientpopulationer med det langsigtede mål at lette lægemiddeladgang for personer med usædvanlige (eller endda private) CF-varianter.

Trikafta er i øjeblikket godkendt til patienter med CF, der bærer mindst én kopi af den almindelige F508del-variant og over 170 andre CFTR-abnormiteter. Fordi cirka 90 % af CF-patienter i USA bærer mindst én kopi af F508del, er farmakoterapier (især Trikafta) nu tilgængelige for et betydeligt flertal af dem med sygdommen. Tusindvis af patienter med relativt almindelige varianter vil dog forblive uden effektiv lægemiddelbehandling. Andre med ultra-sjældne eller private CFTR-mutationer har former for sygdommen, der med stor sandsynlighed vil drage fordel af tilgængelige lægemidler, men som ikke har adgang til disse terapier. Det er blevet anslået, at over 1.000 CFTR-mutationer er repræsenteret af mindre end 5 patienter hver. Etablering af processer, så individer med meget sjældne og/eller dårligt karakteriserede alleler kan få adgang til effektiv modulatorbehandling, er fortsat en af ​​de fremherskende udfordringer på området.

Dette kliniske studie vil inkludere 42 deltagere uden F508del-mutationen, bærende på delvis funktion eller N1303K-mutationer, der ikke er godkendt til Trikafta, og som ikke forventes at blive godkendt til CFTR-modulatorbehandling i den nærmeste fremtid. Delstudie 1 vil omfatte et åbent, to-center forsøg med oralt administreret elexacaftor, tezacaftor og ivacaftor (Trikafta), som vil inkludere 22 patienter med sjældne/forældreløse genotyper. Delstudie 2 vil indskrive 20 deltagere, som koder for N1303K-varianten som emblematisk for en mutation, der ikke er godkendt til Trikafta, men som sandsynligvis vil reagere på behandlingen.

Hver deltager vil have klinisk og/eller præklinisk evidens for, at Trikafta bør give gavn, og hver deltager vil få Trikafta i cirka fire uger. Forskerne vil overvåge kliniske endepunkter, der inkluderer FEV1, svedklorid, livskvalitet og vægt. Undersøgelsen vil differentiere iPS-celler fra hvert individ for at generere luftvejsepitel-monolag, der kan testes for respons på Trikafta. På denne måde vil denne undersøgelse evaluere et fremvoksende og let tilgængeligt in vitro surrogat-endepunkt som en prædiktor for klinisk respons. Dette forsøg vil også fungere som et pilot-/testcase for andre kliniske protokoller, der er relevante for patienter med sjældne CFTR-varianter og tegn på resterende funktion, som ikke har en godkendt modulatorterapi på grund af sjældenhed af deres mutation. Det antages, at der vil blive etableret en robust korrelation mellem in vitro Trikafta-respons af iPS-celler og in vivo-fordel (FEV1) hos patienter, og den vil give et kraftfuldt værktøj til at bruge iPS-celler til at identificere sjældne CF-patientpopulationer, der er mest velegnede til cystisk fibrose-modulatorterapi .