囊性纤维化患者的 Trikafta
iPS 细胞对 CFTR 调节剂的反应：Trikafta 在携带部分功能突变或 N1303K CFTR 的 CF 患者中的研究
研究概览
详细说明
囊性纤维化 (CF) 是一种危及生命的遗传性疾病，由在称为囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 的基因中发现的突变引起。 该基因的缺陷会阻止氯化物和碳酸氢盐正确地进出细胞。 开发能够预测 CF 患者调节剂治疗的体内临床有效性的新体外模型系统变得越来越重要。 这一目标代表了推进疾病个性化治疗的重要且未满足的需求。 目前的试验旨在首次表明分化为气道上皮表型的原代 iPS 细胞可用于预测罕见 CF 患者群体的体内临床反应，其长期目标是促进具有异常情况的个体获得药物（甚至私有）CF 变体。
Trikafta 目前被批准用于携带至少一份常见 F508del 变异和超过 170 种其他 CFTR 异常的 CF 患者。 由于美国大约 90% 的 CF 患者携带至少一个 F508del 拷贝，因此药物疗法（尤其是 Trikafta）现在可供相当大一部分患有该病的患者使用。 然而，成千上万携带相对常见变异的患者仍将得不到有效的药物治疗。 其他具有超罕见或私人 CFTR 突变的人患有很可能从可用药物中获益的疾病形式，但无法获得这些疗法。 据估计，超过 1,000 个 CFTR 突变分别由不到 5 名患者代表。 建立流程以使具有非常罕见和/或特征不明确的等位基因的个体可以获得有效的调节剂治疗仍然是该领域的主要挑战之一。
这项临床研究将招募 42 名没有 F508del 突变、携带部分功能或 N1303K 突变的参与者，这些突变未被批准用于 Trikafta，并且预计在不久的将来不会被批准用于 CFTR 调节剂治疗。 子研究 1 将包括一项开放标签、两个中心的口服 elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor (Trikafta) 试验，该试验将招募 22 名具有罕见/孤儿基因型的患者。 子研究 2 将招募 20 名参与者，他们将 N1303K 变体编码为未批准用于 Trikafta 的突变的象征，但可能会对治疗产生反应。
每个参与者都将拥有 Trikafta 应该提供益处的临床和/或临床前证据，并且每个参与者都将获得 Trikafta 大约四个星期。 研究人员将监测临床终点，包括 FEV1、汗液氯化物、生活质量和体重。 该研究将区分来自每个受试者的 iPS 细胞，以生成气道上皮单层，可以测试其对 Trikafta 的反应。 通过这种方式，本研究将评估一种新兴且易于获得的体外替代终点作为临床反应的预测指标。 该试验还将作为其他临床方案的试验/测试案例，这些方案与具有罕见 CFTR 变异和残余功能证据的患者相关，这些患者由于突变的罕见性而没有获得批准的调节剂治疗。 据推测，iPS 细胞的体外 Trikafta 反应性和患者体内益处 (FEV1) 之间将建立稳健的相关性，并为利用 iPS 细胞鉴定最适合囊性纤维化调节剂治疗的罕见 CF 患者群体提供了强大的工具.
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama Cystic Fibrosis Research Center
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory Children's Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 提供签署并注明日期的知情同意书或同意书
- 表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性
- 年龄≥12岁的男性或女性
- CF 或 CFTR 相关疾病的临床诊断以及：1) 目前未涵盖或可能涵盖 CFTR 调节剂治疗（子研究 1）的部分功能突变的证据，或 2) N1303K CFTR 和最小功能突变（子研究 2）
- 汗液氯化物 < 80 mmol/L 和/或胰腺功能充足（无外源性胰酶补充疗法）或携带 N1303K CFTR 变体
- 能够执行符合美国胸科学会 (ATS) 可接受性和可重复性标准的肺活量测定法
- 在过去 4 周内临床稳定，没有 CF 恶化的证据（在筛选和研究第 1 天之前）
- 愿意使用至少一种可接受的避孕措施，包括禁欲或含有杀精子剂的避孕套。 这将包括在筛选前至少一个月进行节育，并同意在研究参与期间在最后一次服用研究药物后的另外四个星期内使用这种方法
- 服用 Trikafta 的能力
- 同意遵守 CF 护理中心医生指定的所有当前医学疗法
排除标准：
- 过去一年内吸毒或酗酒的书面记录
- 受试者在筛选前 4 周内不应有肺部疾病恶化或肺部疾病治疗改变
- 筛选时被列为肺或肝移植
- 肝硬化或肝转氨酶升高 > 正常上限的 3 倍
- 怀孕或哺乳
- CYP3A4 的抑制剂或诱导剂，包括某些草药和葡萄柚/葡萄柚汁，或其他已知对 Trikafta 给药产生负面影响的药物
- 实体器官移植史
- 非结核分枝杆菌感染的积极治疗或在研究期间启动非结核分枝杆菌治疗的任何计划
- 已知对 Trikafta 过敏
- 在过去 6 个月内使用经批准的 CFTR 调节剂进行治疗
- 主要研究者认为可能混淆研究结果或对施用研究药物造成额外风险的任何其他情况
- 在入组前一个月内、整个研究参与期间以及最后一次给药后的另外四个星期内使用另一种研究药物或其他干预措施进行治疗
- 眼科医生在筛选访问之前或之前 3 个月内确定具有临床意义的白内障/晶状体混浊的证据
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：FESTUDY 1-具有部分功能证据的参与者
具有部分功能证据的CF的参与者（每升汗水<80毫米（MEQ/L）或胰腺功能充足的参与者将接受Trikafta 28天。
|
参与者将服用 Trikafta，这是一种组合药片，由 100 毫克 (mg) 的 elexacaftor、50 mg 的 tezacaftor 和 75 mg 的 ivacaftor（早上服用 2 片）和晚上服用 150 mg 的 ivacaftor 组成。
其他名称：
|
|
实验性的：FESTUDY 2-编码N1303K变体的参与者
编码N1303K变体的CF的参与者将接受Trikafta 28天。
|
参与者将服用 Trikafta，这是一种组合药片，由 100 毫克 (mg) 的 elexacaftor、50 mg 的 tezacaftor 和 75 mg 的 ivacaftor（早上服用 2 片）和晚上服用 150 mg 的 ivacaftor 组成。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
百分比预测有部分功能证据的参与者的一秒钟（FEV1）的强迫呼气量
大体时间：基线，第28天
|
FEV1在囊性纤维化的个体中直接测量患者健康，而FEV1的下降与CF患者的结局差有关。
FEV1通过肺活量测定法测量，是参与者在一秒钟内可以吹出的最大空气量。
|
基线，第28天
|
|
编码N1303K变体的参与者中的氯化物
大体时间：基线，第28天
|
CF患者的汗水含量更高。
汗液氯化物的浓度小于或等于29 mmol/L被认为是正常的，30-59 mmol/L的浓度被认为是中间体，并表明个人可能具有CF。
60 mmol/L的浓度可能是CF诊断的可能性。
|
基线，第28天
|
|
具有诱导多能茎（IPS）细胞的参与者的数量预测参与者的治疗反应有部分功能的证据
大体时间：基线
|
检查了IPS细胞（IPSC）对具有部分功能证据的参与者治疗的反应，以确定IPS衍生的单层是否可以预测“个性化”临床益处。
从每个参与者中收集皮肤拳活检材料，以便可以将IPS细胞分化为气道上皮单层，并测试了对体外治疗的反应 - 作为预测体内Trikafta改善的潜在方法。
|
基线
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
在编码N1303K变体的参与者中，百分比预测一秒钟（FEV1）的强迫呼气量
大体时间：基线，第28天
|
FEV1提供了囊性纤维化患者中患者健康的直接测量，而FEV1的下降与CF患者的预后不佳有关。
FEV1通过肺活量测定法测量，是参与者在一秒钟内可以吹出的最大空气量。
|
基线，第28天
|
|
有部分功能证据的参与者之间的氯化物
大体时间：基线，第28天
|
CF患者的汗水含量更高。
汗液氯化物的浓度小于或等于29 mmol/L被认为是正常的，30-59 mmol/L的浓度被认为是中间体，并表明个人可能具有CF。
60 mmol/L的浓度可能是CF诊断的可能性。
|
基线，第28天
|
|
囊性纤维化问卷 - 修订（CFQ -R）呼吸域评分
大体时间：基线，第28天
|
参与者将CFQ-R与评估生活质量的年龄相对应。
对问题的回答被编码为1 =非常真实或始终为2 =主要是正确或经常，3 =有时或有时有时，而4 =完全不是真实或从不正确。
有些项目是反向评分，因此更高的分数表明能力提高和生活质量更高。
将呼吸域中项目的分数汇总和标准化，标准化得分范围为1至100。
最小临床重要的差异（MCID）为4个或更多点，代表了改善与呼吸有关的生活质量。
|
基线，第28天
|
|
重量
大体时间：基线，第28天
|
重量以千克测量。
|
基线，第28天
|
|
体重指数（BMI）
大体时间：基线，第28天
|
体重指数计算为重量为千克，除以米平方的高度。
|
基线，第28天
|
|
IPS细胞的参与者数量预测编码N1303K的参与者对治疗的反应
大体时间：基线
|
从每个参与者中收集皮肤拳活检材料，以便可以将IPS细胞分化为气道上皮单层，并测试是否在体外对治疗的反应进行了测试，即作为预测体内Trikafta受益的潜在方法。
通过使用分化的IPS细胞表现出呼吸性上皮表型，该研究旨在确定IPSC是否可以用于预测由于Trikafta引起的临床改善。
|
基线
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Eric Sorscher, MD、Emory University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB00108656
- 300001205 (其他标识符：University of Alabama)
- R01HL139876 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
三卡夫塔的临床试验
-
Sonya HeltsheUniversity of Alabama at Birmingham; University of Washington; Cystic Fibrosis Foundation招聘中
-
University of California, Los AngelesUniversity of Iowa; Children's Hospital Colorado; University of Kansas Medical Center; University... 和其他合作者招聘中