Trikafta bij patiënten met cystische fibrose

Cystic Fibrosis (CF) is een levensbedreigende genetische aandoening die het gevolg is van mutaties in het gen dat bekend staat als de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Defecten in dit gen verhinderen correct chloride- en bicarbonaattransport in en uit cellen. Het is steeds belangrijker geworden om nieuwe in vitro modelsystemen te ontwikkelen die in staat zijn om in vivo de klinische effectiviteit van modulatortherapie bij patiënten met CF te voorspellen. Deze doelstelling vertegenwoordigt een significante en onvervulde behoefte aan het bevorderen van gepersonaliseerde therapieën bij de ziekte. Het huidige onderzoek is bedoeld om voor het eerst aan te tonen dat primaire iPS-cellen die zijn gedifferentieerd tot een luchtwegepitheelfenotype, kunnen worden gebruikt om in vivo de klinische respons te voorspellen voor zeldzame CF-patiëntenpopulaties, met als langetermijndoel de toegang tot geneesmiddelen te vergemakkelijken voor personen met ongewone (of zelfs particuliere) CF-varianten.

Trikafta is momenteel goedgekeurd voor patiënten met CF die ten minste één exemplaar van de gewone F508del-variant en meer dan 170 andere CFTR-afwijkingen dragen. Omdat ongeveer 90% van de CF-patiënten in de Verenigde Staten ten minste één exemplaar van F508del bij zich heeft, zijn farmacotherapieën (met name Trikafta) nu beschikbaar voor een aanzienlijke meerderheid van degenen met de ziekte. Duizenden patiënten met relatief veel voorkomende varianten zullen echter zonder effectieve medicamenteuze behandeling blijven. Anderen met ultra-zeldzame of private CFTR-mutaties hebben vormen van de ziekte die zeer waarschijnlijk zullen profiteren van beschikbare medicijnen, maar hebben geen toegang tot deze therapieën. Er wordt geschat dat meer dan 1.000 CFTR-mutaties worden vertegenwoordigd door elk minder dan 5 patiënten. Het opzetten van processen zodat individuen met zeer zeldzame en/of slecht gekarakteriseerde allelen toegang kunnen krijgen tot effectieve modulatorbehandeling blijft een van de belangrijkste uitdagingen in het veld.

Deze klinische studie zal 42 deelnemers inschrijven zonder de F508del-mutatie, die een gedeeltelijke functie dragen of N1303K-mutaties die niet zijn goedgekeurd voor Trikafta en die naar verwachting in de nabije toekomst niet zullen worden goedgekeurd voor CFTR-modulatorbehandeling. Deelstudie 1 zal bestaan ​​uit een open-label studie in twee centra met oraal toegediende elexacaftor, tezacaftor en ivacaftor (Trikafta) waarin 22 patiënten met zeldzame/weesgenotypes zullen worden opgenomen. Substudie 2 zal 20 deelnemers inschrijven die de N1303K-variant coderen als symbolisch voor een mutatie die niet is goedgekeurd voor Trikafta, maar die waarschijnlijk op de behandeling zullen reageren.

Elke deelnemer zal klinisch en/of preklinisch bewijs hebben dat Trikafta voordeel zou moeten bieden, en iedereen zal gedurende ongeveer vier weken Trikafta krijgen. De onderzoekers zullen klinische eindpunten volgen, waaronder FEV1, zweetchloride, kwaliteit van leven en gewicht. De studie zal iPS-cellen van elk onderwerp onderscheiden om monolagen van het luchtwegepitheel te genereren die kunnen worden getest op respons op Trikafta. Op deze manier zal deze studie een opkomend en gemakkelijk toegankelijk in vitro surrogaateindpunt evalueren als voorspeller van klinische respons. Deze proef zal ook dienen als pilot/testcase voor andere klinische protocollen die relevant zijn voor patiënten met zeldzame CFTR-varianten en bewijs van restfunctie die geen goedgekeurde modulatortherapie hebben vanwege de zeldzaamheid van hun mutatie. Er wordt verondersteld dat er een robuuste correlatie zal worden vastgesteld tussen de in vitro Trikafta-responsiviteit van iPS-cellen en in vivo voordeel (FEV1) bij patiënten, en een krachtig hulpmiddel zal zijn voor het gebruik van iPS-cellen om zeldzame CF-patiëntenpopulaties te identificeren die het meest geschikt zijn voor modulatortherapie met cystische fibrose. .