Trikafta bei Mukoviszidose-Patienten

Cystische Fibrose (CF) ist eine lebensbedrohliche genetische Störung, die aus Mutationen resultiert, die in dem Gen gefunden werden, das als Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) bekannt ist. Defekte in diesem Gen verhindern den korrekten Transport von Chlorid und Bicarbonat in die und aus den Zellen. Es ist zunehmend wichtig geworden, neue In-vitro-Modellsysteme zu entwickeln, die in der Lage sind, die klinische Wirksamkeit der Modulatortherapie bei CF-Patienten in vivo vorherzusagen. Dieses Ziel stellt einen erheblichen und ungedeckten Bedarf dar, um personalisierte Therapeutika für diese Krankheit voranzutreiben. Die aktuelle Studie soll zum ersten Mal zeigen, dass primäre iPS-Zellen, die zu einem Atemwegsepithel-Phänotyp differenziert sind, verwendet werden können, um das klinische Ansprechen in vivo bei seltenen CF-Patientenpopulationen vorherzusagen, mit dem langfristigen Ziel, den Zugang zu Medikamenten für Personen mit ungewöhnlichen Erkrankungen zu erleichtern (oder sogar private) CF-Varianten.

Trikafta ist derzeit für Patienten mit CF zugelassen, die mindestens eine Kopie der verbreiteten F508del-Variante und über 170 andere CFTR-Anomalien tragen. Da ungefähr 90 % der CF-Patienten in den Vereinigten Staaten mindestens eine Kopie von F508del tragen, stehen Pharmakotherapien (insbesondere Trikafta) jetzt einer beträchtlichen Mehrheit der Patienten mit dieser Krankheit zur Verfügung. Tausende von Patienten mit relativ häufigen Varianten werden jedoch ohne wirksame medikamentöse Therapie bleiben. Andere mit ultraseltenen oder privaten CFTR-Mutationen haben Formen der Krankheit, die sehr wahrscheinlich von verfügbaren Medikamenten profitieren, aber keinen Zugang zu diesen Therapien haben. Es wurde geschätzt, dass über 1.000 CFTR-Mutationen von jeweils weniger als 5 Patienten repräsentiert werden. Die Etablierung von Prozessen, damit Personen mit sehr seltenen und/oder schlecht charakterisierten Allelen Zugang zu einer wirksamen Modulatorbehandlung erhalten, bleibt eine der vorherrschenden Herausforderungen auf diesem Gebiet.

In diese klinische Studie werden 42 Teilnehmer ohne die F508del-Mutation aufgenommen, die Teilfunktions- oder N1303K-Mutationen tragen, die nicht für Trikafta zugelassen sind, und von denen nicht erwartet wird, dass sie in naher Zukunft für die Behandlung mit CFTR-Modulatoren zugelassen werden. Teilstudie 1 umfasst eine Open-Label-Studie an zwei Zentren mit oral verabreichtem Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (Trikafta), in die 22 Patienten mit seltenen/orphanen Genotypen aufgenommen werden. In Teilstudie 2 werden 20 Teilnehmer aufgenommen, die die N1303K-Variante als sinnbildlich für eine nicht für Trikafta zugelassene Mutation codieren, aber wahrscheinlich auf die Behandlung ansprechen.

Jeder Teilnehmer hat klinische und/oder präklinische Beweise dafür, dass Trikafta einen Nutzen bieten sollte, und jedem wird Trikafta für etwa vier Wochen verabreicht. Die Forscher werden klinische Endpunkte überwachen, darunter FEV1, Schweißchlorid, Lebensqualität und Gewicht. Die Studie wird iPS-Zellen von jedem Probanden differenzieren, um epitheliale Monoschichten der Atemwege zu erzeugen, die auf Reaktion auf Trikafta getestet werden können. Auf diese Weise wird diese Studie einen aufkommenden und leicht zugänglichen In-vitro-Ersatzendpunkt als Prädiktor für das klinische Ansprechen bewerten. Diese Studie wird auch als Pilot-/Testfall für andere klinische Protokolle dienen, die für Patienten mit seltenen CFTR-Varianten und Nachweis einer Restfunktion relevant sind, die aufgrund der Seltenheit ihrer Mutation keine zugelassene Modulatortherapie haben. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine robuste Korrelation zwischen der In-vitro-Trikafta-Reaktionsfähigkeit von iPS-Zellen und dem In-vivo-Nutzen (FEV1) bei Patienten hergestellt wird und ein leistungsfähiges Instrument für die Verwendung von iPS-Zellen zur Identifizierung seltener CF-Patientenpopulationen bietet, die am besten für eine Mukoviszidose-Modulatortherapie geeignet sind .