Trikafta u pacientů s cystickou fibrózou

Cystická fibróza (CF) je život ohrožující genetická porucha vyplývající z mutací nalezených v genu známém jako regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR). Defekty v tomto genu brání správnému transportu chloridů a bikarbonátů dovnitř a ven z buněk. Je stále důležitější vyvinout nové in vitro modelové systémy schopné předpovídat in vivo klinickou účinnost modulátorové terapie u pacientů s CF. Tento cíl představuje významnou a nenaplněnou potřebu rozvoje personalizovaných terapeutik u onemocnění. Současná studie má poprvé ukázat, že primární buňky iPS diferencované na fenotyp epitelu dýchacích cest mohou být použity k predikci klinické odpovědi in vivo u populací vzácných pacientů s CF, s dlouhodobým cílem usnadnit přístup k lékům pro jedince s neobvyklým (nebo dokonce soukromé) CF varianty.

Trikafta je v současné době schválena pro pacienty s CF nesoucí alespoň jednu kopii běžné varianty F508del a více než 170 dalších abnormalit CFTR. Protože přibližně 90 % pacientů s CF ve Spojených státech má alespoň jednu kopii F508del, farmakoterapie (zejména Trikafta) jsou nyní dostupné značné většině pacientů s tímto onemocněním. Tisíce pacientů s relativně běžnými variantami však zůstanou bez účinné medikamentózní terapie. Jiní s ultravzácnými nebo soukromými mutacemi CFTR mají formy onemocnění, u kterých je velmi pravděpodobné, že budou mít prospěch z dostupných léků, ale nemají přístup k těmto terapiím. Odhaduje se, že více než 1000 mutací CFTR představuje méně než 5 pacientů. Jedním z hlavních problémů v této oblasti zůstává vytvoření procesů, aby jedinci s velmi vzácnými a/nebo špatně charakterizovanými alelami mohli získat přístup k účinné modulátorové léčbě.

Do této klinické studie bude zařazeno 42 účastníků bez mutace F508del, kteří nesou částečnou funkci nebo mutace N1303K neschválené pro Trikafta a u nichž se neočekává, že budou v nejbližší budoucnosti schváleni pro léčbu modulátorem CFTR. Podstudie 1 bude zahrnovat otevřenou dvoucentrickou studii perorálně podávaného elexacaftoru, tezacaftoru a ivakaftoru (Trikafta), do které bude zařazeno 22 pacientů se vzácnými/osiřelými genotypy. Podstudie 2 bude zahrnovat 20 účastníků, kteří kódují variantu N1303K jako symbol mutace neschválené pro Trikafta, ale pravděpodobně budou reagovat na léčbu.

Každý účastník bude mít klinický a/nebo preklinický důkaz o tom, že by Trikafta měla být přínosná, a každému bude Trikafta podávána přibližně čtyři týdny. Výzkumníci budou sledovat klinické koncové body, které zahrnují FEV1, chlorid potu, kvalitu života a hmotnost. Studie odliší buňky iPS od každého subjektu, aby se vytvořily monovrstvy epitelu dýchacích cest, které mohou být testovány na odpověď na Trikafta. Tímto způsobem tato studie vyhodnotí vznikající a snadno dostupný náhradní koncový bod in vitro jako prediktor klinické odpovědi. Tato studie bude také sloužit jako pilotní/testovací případ pro další klinické protokoly relevantní pro pacienty se vzácnými variantami CFTR a důkazem reziduální funkce, kteří nemají schválenou modulátorovou terapii, kvůli vzácnosti jejich mutace. Předpokládá se, že bude stanovena robustní korelace mezi reaktivitou buněk iPS na Trikafta in vitro a přínosem in vivo (FEV1) u pacientů a poskytne výkonný nástroj pro využití buněk iPS k identifikaci vzácných populací pacientů s CF, které jsou nejvhodnější pro terapii modulátorem cystické fibrózy. .