Trikafta en pacientes con fibrosis quística
Respuesta de las células iPS a los moduladores de CFTR: estudio de Trikafta en pacientes con FQ que portan mutaciones de función parcial o N1303K CFTR
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético potencialmente mortal que resulta de mutaciones encontradas en el gen conocido como regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Los defectos en este gen impiden el transporte correcto de cloruro y bicarbonato dentro y fuera de las células. Se ha vuelto cada vez más importante desarrollar nuevos sistemas modelo in vitro capaces de predecir la efectividad clínica in vivo de la terapia moduladora entre pacientes con FQ. Este objetivo representa una necesidad importante e insatisfecha para avanzar en la terapéutica personalizada de la enfermedad. El ensayo actual tiene como objetivo mostrar por primera vez que las células iPS primarias diferenciadas a un fenotipo epitelial de las vías respiratorias pueden usarse para predecir la respuesta clínica in vivo para poblaciones de pacientes con FQ rara, con el objetivo a largo plazo de facilitar el acceso a medicamentos para personas con enfermedades inusuales. (o incluso privadas) variantes CF.
Actualmente, Trikafta está aprobado para pacientes con FQ que tienen al menos una copia de la variante F508del común y más de 170 otras anomalías de CFTR. Debido a que aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ en los Estados Unidos tienen al menos una copia de F508del, las terapias farmacológicas (Trikafta en particular) ahora están disponibles para una gran mayoría de las personas con la enfermedad. Sin embargo, miles de pacientes que albergan variantes relativamente comunes permanecerán sin una terapia farmacológica eficaz. Otros con mutaciones de CFTR ultra raras o privadas tienen formas de la enfermedad que muy probablemente se beneficiarán de los medicamentos disponibles, pero no tienen acceso a estas terapias. Se ha estimado que más de 1000 mutaciones de CFTR están representadas por menos de 5 pacientes cada una. Establecer procesos para que las personas con alelos muy raros y/o pobremente caracterizados puedan acceder a un tratamiento modulador eficaz sigue siendo uno de los principales desafíos en el campo.
Este estudio clínico inscribirá a 42 participantes sin la mutación F508del, portadores de funciones parciales o mutaciones N1303K no aprobadas para Trikafta, y que no se espera que sean aprobadas para el tratamiento del modulador CFTR en el futuro inmediato. El subestudio 1 comprenderá un ensayo abierto de dos centros de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (Trikafta) administrados por vía oral que incluirá a 22 pacientes con genotipos raros/huérfanos. El subestudio 2 inscribirá a 20 participantes que codifiquen la variante N1303K como emblemática de una mutación no aprobada para Trikafta, pero es probable que respondan al tratamiento.
Cada participante tendrá evidencia clínica y/o preclínica de que Trikafta debería ofrecer beneficios, y cada uno recibirá Trikafta durante aproximadamente cuatro semanas. Los investigadores controlarán los criterios de valoración clínicos que incluyen el FEV1, el cloruro en el sudor, la calidad de vida y el peso. El estudio diferenciará las células iPS de cada sujeto para generar monocapas epiteliales de las vías respiratorias cuya respuesta a Trikafta se pueda analizar. De esta manera, este estudio evaluará un criterio de valoración sustituto in vitro emergente y de fácil acceso como predictor de la respuesta clínica. Este ensayo también servirá como caso piloto/de prueba para otros protocolos clínicos relevantes para pacientes con variantes raras de CFTR y evidencia de función residual que no tienen una terapia moduladora aprobada, debido a la rareza de su mutación. Se plantea la hipótesis de que se establecerá una correlación sólida entre la capacidad de respuesta in vitro Trikafta de las células iPS y el beneficio in vivo (FEV1) en los pacientes, y proporcionará una herramienta poderosa para utilizar las células iPS para identificar las poblaciones de pacientes con fibrosis quística rara más adecuadas para la terapia moduladora de la fibrosis quística. .
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- University of Alabama Cystic Fibrosis Research Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory Children's Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Entrega de formulario de consentimiento informado firmado y fechado o formulario de asentimiento
- Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
- Hombre o mujer edad ≥12
- Un diagnóstico clínico de FQ o enfermedad relacionada con CFTR y: 1) evidencia de una mutación de función parcial que actualmente no está cubierta o es probable que esté cubierta para el tratamiento con un modulador de CFTR (Subestudio 1), o 2) N1303K CFTR y una mutación de función mínima (Subestudio 2)
- Cloruro en sudor < 80 mmol/L y/o suficiencia pancreática (sin terapia de suplemento de enzimas pancreáticas exógenas) o portador de la variante N1303K CFTR
- Capaz de realizar una espirometría que cumpla con los criterios de aceptabilidad y repetibilidad de la American Thoracic Society (ATS)
- Clínicamente estable en las últimas 4 semanas sin evidencia de exacerbación de FQ (antes de la selección y el día 1 del estudio)
- Voluntad de usar al menos una forma aceptable de control de la natalidad, incluida la abstinencia o el condón con espermicida. Esto incluirá el control de la natalidad durante al menos un mes antes de la selección y el acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio durante cuatro semanas adicionales después de la última administración del fármaco del estudio.
- Capacidad para tomar Trikafta
- Acuerdo para adherirse a todas las terapias médicas actuales según lo designado por el médico del centro de atención de la FQ
Criterio de exclusión:
- Historial documentado de abuso de drogas o alcohol en el último año
- Los sujetos no deben tener una exacerbación pulmonar o cambios en la terapia para la enfermedad pulmonar en las 4 semanas previas a la selección.
- Listado para trasplante de pulmón o hígado en el momento de la selección
- Cirrosis o transaminasas hepáticas elevadas > 3 veces el límite superior de lo normal
- embarazada o amamantando
- Inhibidores o inductores de CYP3A4, incluidos ciertos medicamentos a base de hierbas y pomelo/jugo de pomelo, u otros medicamentos que se sabe que influyen negativamente en la administración de Trikafta
- Historia del trasplante de órgano sólido
- Terapia activa para la infección por micobacterias no tuberculosas o cualquier plan para iniciar terapias por micobacterias no tuberculosas durante el período de estudio
- Alergia conocida a Trikafta
- Tratamiento en los últimos 6 meses con un modulador CFTR aprobado
- Cualquier otra condición que, en opinión de los investigadores principales, pueda confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional por la administración del fármaco del estudio.
- Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro del mes anterior a la inscripción, durante la duración de la participación en el estudio y durante cuatro semanas adicionales después de la administración final del fármaco
- Evidencia de catarata/opacidad del cristalino determinada como clínicamente significativa por un oftalmólogo en o dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Substudio 1 - Participantes con evidencia de función parcial
Los participantes con FQ con evidencia de función parcial (cloruro de sudor <80 miliequivalentes por litro (mEq/L) o suficiencia pancreática) recibirán Trikafta durante 28 días.
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Los participantes tomarán Trikafta, que es una tableta combinada compuesta por 100 miligramos (mg) de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor (2 tabletas por la mañana) y 150 mg de ivacaftor por la noche.
Otros nombres:
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Experimental: Substudio 2 - Participantes que codifican la variante N1303K
Los participantes con CF que codifican la variante N1303K recibirán Trikafta durante 28 días.
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Los participantes tomarán Trikafta, que es una tableta combinada compuesta por 100 miligramos (mg) de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor (2 tabletas por la mañana) y 150 mg de ivacaftor por la noche.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de volumen espiratorio forzado porcentaje en un segundo (FEV1) entre los participantes con evidencia de función parcial
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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FEV1 proporciona una medición directa de la salud del paciente entre las personas con fibrosis quística y las disminuciones en FEV1 están asociadas con malos resultados entre aquellos con FC.
FEV1 se mide por espirometría y es la cantidad máxima de aire que el participante puede explotar en un segundo.
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Línea de base, día 28
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Cloruro de sudor entre los participantes que codifican la variante N1303K
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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Las personas con FQ tienen niveles más altos de cloruro en su sudor.
Las concentraciones de cloruro de sudor de menos o igual a 29 mmol/L se consideran normales, las concentraciones de 30-59 mmol/L se consideran intermedias e indican que el individuo puede tener CF.
Concentraciones de 60 mmol/L y mayor significan que es probable un diagnóstico de FQ.
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Línea de base, día 28
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Número de participantes con células de tallo pluripotente inducido (IPS) que predicen la respuesta al tratamiento entre los participantes con evidencia de función parcial
Periodo de tiempo: Base
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Se examinó la respuesta de las células IPS (IPSC) al tratamiento entre los participantes con evidencia de función parcial para determinar si las monocapas derivadas de IPS podrían predecir el beneficio clínico "personalizado".
Se recogió material de biopsia de perforación cutánea de cada participante para que las células IPS pudieran diferenciarse en monocapas epiteliales de las vías respiratorias y probadas para obtener la respuesta al tratamiento in vitro, como una forma potencial de predecir la mejora del trikafta in vivo.
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Base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Porcentaje de volumen espiratorio forzado porcentaje en un segundo (FEV1) entre los participantes que codifican la variante N1303K
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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FEV1 proporciona una medición directa de la salud del paciente entre las personas con fibrosis quística y las disminuciones en FEV1 están asociadas con malos resultados entre aquellos con FC.
FEV1 se mide por espirometría y es la cantidad máxima de aire que el participante puede explotar en un segundo.
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Línea de base, día 28
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Cloruro de sudor entre los participantes con evidencia de función parcial
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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Las personas con FQ tienen niveles más altos de cloruro en su sudor.
Las concentraciones de cloruro de sudor de menos o igual a 29 mmol/L se consideran normales, las concentraciones de 30-59 mmol/L se consideran intermedias e indican que el individuo puede tener CF.
Concentraciones de 60 mmol/L y mayor significan que es probable un diagnóstico de FQ.
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Línea de base, día 28
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Cuestionario de fibrosis quística - puntaje de dominio respiratorio revisado (CFQ -R)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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Los participantes toman el CFQ-R correspondiente a su edad para evaluar la calidad de vida.
Las respuestas a las preguntas se codifican como 1 = muy verdaderas o siempre, 2 = principalmente verdaderas o con frecuencia, 3 = algo verdadero o a veces, y 4 = nada verdadero o nunca.
Algunos elementos se obtienen una puntuación inversa para que los puntajes más altos indicen una mayor capacidad y una mayor calidad de vida.
Los puntajes para los elementos en el dominio respiratorio se suman y estandarizan y el puntaje estandarizado varía de 1 a 100.
Una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 4 o más puntos representa una mejor calidad de vida relacionada con la respiración respiratoria.
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Línea de base, día 28
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Peso
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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El peso se mide en kilogramos.
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Línea de base, día 28
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Índice de masa corporal (IMC)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28
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El índice de masa corporal se calcula como peso en kilogramos dividido por altura en metros al cuadrado.
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Línea de base, día 28
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Número de participantes con células IPS que predicen la respuesta al tratamiento entre los participantes que codifican N1303K
Periodo de tiempo: Base
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Se recogió material de biopsia de perforación cutánea de cada participante para que las células IPS pudieran diferenciarse en monocapas epiteliales de las vías respiratorias y probadas para obtener respuesta al tratamiento in vitro, es decir, como una forma potencial de predecir el beneficio de TrikAfta in vivo.
Mediante el uso de células IPS diferenciadas para exhibir un fenotipo epitelial respiratorio, el estudio tiene como objetivo determinar si las IPSC pueden usarse para predecir la mejora clínica debido a Trikafta.
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Base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Eric Sorscher, MD, Emory University
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades pulmonares
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades pancreáticas
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Fibrosis quística
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Moduladores de transporte de membrana
- Agonistas de los canales de cloruro
- Elexacaftor, Ivacaftor, Tezacaftor Combinación de drogas
- elexacaftor
- tezacaftor
- ivacaftor
Otros números de identificación del estudio
- IRB00108656
- 300001205 (Otro identificador: University of Alabama)
- R01HL139876 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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