Trikafta chez les patients atteints de fibrose kystique

La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique potentiellement mortelle résultant de mutations trouvées dans le gène connu sous le nom de régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Les défauts de ce gène empêchent le transport correct du chlorure et du bicarbonate à l'intérieur et à l'extérieur des cellules. Il est devenu de plus en plus important de développer de nouveaux systèmes modèles in vitro capables de prédire l'efficacité clinique in vivo de la thérapie modulatrice chez les patients atteints de mucoviscidose. Cet objectif représente un besoin important et non satisfait pour faire progresser les thérapeutiques personnalisées dans la maladie. L'essai actuel vise à montrer pour la première fois que les cellules iPS primaires différenciées en un phénotype épithélial des voies respiratoires peuvent être utilisées pour prédire la réponse clinique in vivo chez les populations rares de patients atteints de mucoviscidose, dans le but à long terme de faciliter l'accès aux médicaments pour les personnes présentant des (ou même privées) variantes CF.

Trikafta est actuellement approuvé pour les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une copie de la variante commune F508del et de plus de 170 autres anomalies CFTR. Étant donné qu'environ 90 % des patients atteints de mucoviscidose aux États-Unis portent au moins une copie de F508del, les pharmacothérapies (Trikafta en particulier) sont désormais disponibles pour une majorité importante de personnes atteintes de la maladie. Cependant, des milliers de patients porteurs de variantes relativement courantes resteront sans traitement médicamenteux efficace. D'autres porteurs de mutations CFTR ultra-rares ou privées ont des formes de la maladie très susceptibles de bénéficier des médicaments disponibles, mais n'ont pas accès à ces thérapies. Il a été estimé que plus de 1 000 mutations CFTR sont représentées par moins de 5 patients chacune. La mise en place de processus pour que les individus avec des allèles très rares et/ou mal caractérisés puissent accéder à un traitement modulateur efficace reste l'un des défis prédominants dans le domaine.

Cette étude clinique recrutera 42 participants sans la mutation F508del, porteurs d'une fonction partielle ou de mutations N1303K non approuvées pour Trikafta, et qui ne devraient pas être approuvés pour le traitement par modulateur CFTR dans un avenir immédiat. La sous-étude 1 comprendra un essai ouvert dans deux centres portant sur l'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor (Trikafta) administrés par voie orale et qui recrutera 22 patients atteints de génotypes rares/orphelins. La sous-étude 2 recrutera 20 participants qui codent la variante N1303K comme emblématique d'une mutation non approuvée pour Trikafta, mais qui sont susceptibles de répondre au traitement.

Chaque participant aura des preuves cliniques et/ou précliniques que Trikafta devrait offrir des avantages, et chacun recevra Trikafta pendant environ quatre semaines. Les chercheurs surveilleront les paramètres cliniques qui incluent le FEV1, le chlorure de sueur, la qualité de vie et le poids. L'étude différenciera les cellules iPS de chaque sujet pour générer des monocouches épithéliales des voies respiratoires qui pourront être testées pour la réponse à Trikafta. De cette façon, cette étude évaluera un paramètre de substitution in vitro émergent et facilement accessible en tant que prédicteur de la réponse clinique. Cet essai servira également de cas pilote/de test pour d'autres protocoles cliniques pertinents pour les patients présentant des variants CFTR rares et des preuves de fonction résiduelle qui n'ont pas de traitement modulateur approuvé, en raison de la rareté de leur mutation. On suppose qu'une corrélation robuste sera établie entre la réactivité Trikafta in vitro des cellules iPS et le bénéfice in vivo (FEV1) chez les patients, et fournira un outil puissant pour utiliser les cellules iPS afin d'identifier les populations rares de patients atteints de mucoviscidose les plus adaptées à la thérapie modulatrice de la fibrose kystique. .