Трикафта у пациентов с муковисцидозом

Муковисцидоз (МВ) представляет собой опасное для жизни генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций, обнаруженных в гене, известном как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). Дефекты этого гена препятствуют правильному транспорту хлоридов и бикарбонатов в клетки и из них. Становится все более важным разработать новые модельные системы in vitro, способные прогнозировать клиническую эффективность терапии модуляторами in vivo у пациентов с муковисцидозом. Эта цель представляет собой значительную и неудовлетворенную потребность в продвижении персонализированной терапии заболевания. Текущее исследование призвано впервые показать, что первичные иПС-клетки, дифференцированные в эпителиальный фенотип дыхательных путей, можно использовать для прогнозирования клинического ответа in vivo у пациентов с редкими формами муковисцидоза, с долгосрочной целью облегчения доступа к лекарственным препаратам для людей с необычными формами муковисцидоза. (или даже частные) варианты CF.

Trikafta в настоящее время одобрен для пациентов с муковисцидозом, имеющих по крайней мере одну копию распространенного варианта F508del и более 170 других аномалий CFTR. Поскольку примерно 90% пациентов с муковисцидозом в Соединенных Штатах являются носителями по крайней мере одной копии F508del, фармакотерапия (в частности, трикафта) теперь доступна значительному большинству пациентов с этим заболеванием. Однако тысячи пациентов с относительно распространенными вариантами останутся без эффективной медикаментозной терапии. У других с очень редкими или частными мутациями CFTR есть формы заболевания, которые, скорее всего, будут излечиваться от доступных лекарств, но не имеют доступа к этим методам лечения. Было подсчитано, что более 1000 мутаций CFTR представлены менее чем 5 пациентами каждая. Создание процессов, позволяющих людям с очень редкими и/или плохо охарактеризованными аллелями получить доступ к эффективному лечению модуляторами, остается одной из основных задач в этой области.

В этом клиническом исследовании примут участие 42 участника без мутации F508del, несущие частичную функцию или мутации N1303K, не одобренные для Trikafta, и которые, как ожидается, не будут одобрены для лечения модулятором CFTR в ближайшем будущем. Подисследование 1 будет включать открытое двухцентровое исследование перорально вводимых элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора (Трикафта), в котором примут участие 22 пациента с редкими/сиротскими генотипами. В подисследовании 2 примут участие 20 участников, которые кодируют вариант N1303K как эмблему мутации, не одобренной для Trikafta, но, вероятно, реагируют на лечение.

У каждого участника будут клинические и/или доклинические данные о том, что Трикафта должна принести пользу, и каждый будет получать Трикафту примерно в течение четырех недель. Исследователи будут отслеживать клинические конечные точки, включая ОФВ1, хлориды пота, качество жизни и вес. В ходе исследования будут дифференцированы иПС-клетки от каждого субъекта для создания монослоев эпителия дыхательных путей, которые можно проверить на реакцию на Трикафту. Таким образом, в этом исследовании будет оцениваться появляющаяся и легкодоступная суррогатная конечная точка in vitro как предиктор клинического ответа. Это исследование также послужит пилотным/тестовым примером для других клинических протоколов, относящихся к пациентам с редкими вариантами CFTR и доказательствами остаточной функции, которые не получают одобренную модуляторную терапию из-за редкости их мутации. Предполагается, что будет установлена ​​прочная корреляция между чувствительностью иПС-клеток к трикафта in vitro и положительным эффектом in vivo (ОФВ1) у пациентов, и это обеспечит мощный инструмент для использования иПС-клеток для выявления популяций пациентов с редким муковисцидозом, наиболее подходящих для терапии модуляторами муковисцидоза. .