Trikafta u pacjentów z mukowiscydozą

Mukowiscydoza (CF) jest zagrażającą życiu chorobą genetyczną wynikającą z mutacji w genie znanym jako regulator przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR). Defekty w tym genie uniemożliwiają prawidłowy transport chlorków i wodorowęglanów do iz komórek. Coraz ważniejsze staje się opracowanie nowych systemów modelowych in vitro zdolnych do przewidywania klinicznej skuteczności terapii modulatorowej in vivo u pacjentów z mukowiscydozą. Cel ten reprezentuje znaczącą i niezaspokojoną potrzebę rozwoju spersonalizowanych terapii w tej chorobie. Obecne badanie ma na celu po raz pierwszy wykazać, że pierwotne komórki iPS różnicujące się do fenotypu nabłonka dróg oddechowych mogą być wykorzystane do przewidywania odpowiedzi klinicznej in vivo dla rzadkich populacji pacjentów z mukowiscydozą, z długoterminowym celem ułatwienia dostępu do leków osobom z nietypowymi (lub nawet prywatne) warianty CF.

Trikafta jest obecnie zatwierdzona dla pacjentów z mukowiscydozą, u których występuje co najmniej jedna kopia powszechnego wariantu F508del i ponad 170 innych nieprawidłowości CFTR. Ponieważ około 90% pacjentów z mukowiscydozą w Stanach Zjednoczonych ma co najmniej jedną kopię F508del, farmakoterapie (w szczególności Trikafta) są obecnie dostępne dla znacznej większości osób z tą chorobą. Jednak tysiące pacjentów ze stosunkowo powszechnymi wariantami pozostanie bez skutecznej terapii lekowej. Inni z bardzo rzadkimi lub prywatnymi mutacjami CFTR mają formy choroby, które z dużym prawdopodobieństwem skorzystają z dostępnych leków, ale nie mają dostępu do tych terapii. Oszacowano, że ponad 1000 mutacji CFTR jest reprezentowanych przez mniej niż 5 pacjentów. Ustanowienie procesów, dzięki którym osoby z bardzo rzadkimi i/lub słabo scharakteryzowanymi allelami mogą uzyskać dostęp do skutecznego leczenia modulatorem, pozostaje jednym z głównych wyzwań w tej dziedzinie.

Do tego badania klinicznego zostanie włączonych 42 uczestników bez mutacji F508del, z częściową funkcją lub mutacjami N1303K niezatwierdzonymi dla Trikafta i którzy nie zostaną zatwierdzeni do leczenia modulatorem CFTR w najbliższej przyszłości. Badanie cząstkowe 1 będzie obejmowało dwuośrodkowe, otwarte badanie dotyczące doustnego podawania eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru (Trikafta), do którego zostanie włączonych 22 pacjentów z rzadkimi/sierocymi genotypami. Badanie podrzędne 2 obejmie 20 uczestników, którzy kodują wariant N1303K jako symbol mutacji niezatwierdzonej dla Trikafta, ale prawdopodobnie zareagują na leczenie.

Każdy uczestnik będzie dysponował klinicznymi i/lub przedklinicznymi dowodami, że Trikafta powinien przynosić korzyści, i każdy z nich otrzyma Trikafta przez około cztery tygodnie. Naukowcy będą monitorować kliniczne punkty końcowe, które obejmują FEV1, chlorek w pocie, jakość życia i wagę. Badanie pozwoli na zróżnicowanie komórek iPS od każdego pacjenta w celu wytworzenia pojedynczych warstw nabłonka dróg oddechowych, które można przetestować pod kątem odpowiedzi na Trikafta. W ten sposób badanie to oceni pojawiający się i łatwo dostępny zastępczy punkt końcowy in vitro jako predyktor odpowiedzi klinicznej. Ta próba będzie również służyć jako przypadek pilotażowy/testowy dla innych protokołów klinicznych dotyczących pacjentów z rzadkimi wariantami CFTR i dowodami funkcji resztkowej, którzy nie mają zatwierdzonej terapii modulatorowej ze względu na rzadkość ich mutacji. Postawiono hipotezę, że zostanie ustalona solidna korelacja między reakcją komórek iPS in vitro Trikafta a korzyściami in vivo (FEV1) u pacjentów i zapewni potężne narzędzie do wykorzystania komórek iPS do identyfikacji rzadkich populacji pacjentów z mukowiscydozą, najbardziej odpowiednich do terapii modulatorem mukowiscydozy .