Trikafta em pacientes com fibrose cística

A fibrose cística (FC) é uma doença genética com risco de vida resultante de mutações encontradas no gene conhecido como regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Defeitos neste gene impedem o transporte correto de cloreto e bicarbonato para dentro e para fora das células. Tornou-se cada vez mais importante desenvolver novos sistemas de modelos in vitro capazes de prever a eficácia clínica in vivo da terapia moduladora entre pacientes com FC. Este objetivo representa uma necessidade significativa e não atendida para o avanço da terapêutica personalizada na doença. O estudo atual pretende mostrar pela primeira vez que as células iPS primárias diferenciadas para um fenótipo epitelial das vias aéreas podem ser usadas para prever a resposta clínica in vivo para populações raras de pacientes com FC, com o objetivo de longo prazo de facilitar o acesso a medicamentos para indivíduos com doenças incomuns (ou mesmo privadas) variantes CF.

Trikafta é atualmente aprovado para pacientes com FC portadores de pelo menos uma cópia da variante comum F508del e mais de 170 outras anormalidades CFTR. Como aproximadamente 90% dos pacientes com FC nos Estados Unidos carregam pelo menos uma cópia do F508del, as farmacoterapias (em particular o Trikafta) estão agora disponíveis para uma maioria considerável das pessoas com a doença. No entanto, milhares de pacientes portadores de variantes relativamente comuns permanecerão sem terapia medicamentosa eficaz. Outros com mutações CFTR ultra-raras ou privadas têm formas da doença que provavelmente se beneficiarão dos medicamentos disponíveis, mas não têm acesso a essas terapias. Estima-se que mais de 1.000 mutações CFTR são representadas por menos de 5 pacientes cada. Estabelecer processos para que indivíduos com alelos muito raros e/ou mal caracterizados possam ter acesso a um tratamento modulador eficaz continua sendo um dos desafios predominantes no campo.

Este estudo clínico incluirá 42 participantes sem a mutação F508del, portadores de função parcial ou mutações N1303K não aprovadas para Trikafta e que não devem ser aprovados para o tratamento com modulador CFTR no futuro imediato. O Subestudo 1 incluirá um estudo aberto de dois centros de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (Trikafta) administrados por via oral que incluirá 22 pacientes com genótipos raros/órfãos. O Subestudo 2 incluirá 20 participantes que codificam a variante N1303K como emblemática de uma mutação não aprovada para Trikafta, mas com probabilidade de responder ao tratamento.

Cada participante terá evidências clínicas e/ou pré-clínicas de que o Trikafta deve oferecer benefícios, e cada um receberá Trikafta por aproximadamente quatro semanas. Os pesquisadores irão monitorar parâmetros clínicos que incluem VEF1, cloreto de suor, qualidade de vida e peso. O estudo diferenciará as células iPS de cada indivíduo para gerar monocamadas epiteliais das vias aéreas que podem ser testadas quanto à resposta ao Trikafta. Desta forma, este estudo avaliará um endpoint substituto in vitro emergente e prontamente acessível como um preditor de resposta clínica. Este estudo também servirá como um caso piloto/teste para outros protocolos clínicos relevantes para pacientes com variantes CFTR raras e evidência de função residual que não possuem uma terapia moduladora aprovada, devido à raridade de sua mutação. Supõe-se que uma correlação robusta será estabelecida entre a capacidade de resposta do Trikafta in vitro das células iPS e o benefício in vivo (FEV1) em pacientes e fornecerá uma ferramenta poderosa para a utilização de células iPS para identificar populações raras de pacientes com FC mais adequadas para terapia moduladora de fibrose cística .