経口 AMXT 1501 ジカプレートと DFMO の併用

患者の包含基準

この研究に参加する資格のある個人は、次のすべての基準を満たす必要があります。

1. 書面による治験審査委員会 (IRB) 承認のインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、すべての研究手順を喜んで遵守します。
2. 参加者は 18 歳以上である必要があります。
3. 患者は経口薬を服用できる。
4. 組織学的または細胞学的に記録された疾患。ただし、生検はされていないが、記録された疾患の放射線学的証拠があるがん患者は除きます。
5. 標準治療が認められていない、または標準治療が失敗した、切除不能、局所進行性、または転移性固形腫瘍。
6. -固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）v1.1基準または胸膜中皮腫のmRECIST基準によって評価可能または測定可能な疾患を有する（付録2）。
7. 理想的には元の診断ブロックまたは患者の最新の生検からの腫瘍組織および/またはアーカイブ組織は、研究センターに転送されるか、研究療法の初回投与前に利用可能になり、バイオマーカー分析に利用できるように配置されている必要があります。 アーカイブ生検サンプルは、パート 1 または 2 に登録された患者にのみ必要です。
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スケールで0または1のパフォーマンスステータス（付録1）。
9. 正常な聴力: 正常な加齢に伴うオージオグラムとして定義されます。

10. -スクリーニングおよびベースライン訪問時に適切な骨髄および腎/肝機能が必要です。次のように定義されます。

    1. -好中球絶対数（ANC）≥1.5×109 / L（顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）なし） ラボ評価前の7日以内。
    2. -血小板≥100×109 / L、ラボ評価前の7日以内に輸血なし。
    3. -ヘモグロビン≥9 g / dL、ラボ評価前の7日以内に輸血サポートなし。
    4. 活性化部分トロンボプラスチン時間/部分トロンボプラスチン時間 (aPTT/PTT) ≤1.5×ULN。
    5. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（肝転移が存在する場合、≤5×ULNが許可されます）。
    6. -総血清ビリルビン≤1.5×ULN（≤3×ULNが許可されている既知のギルバート症候群の患者を除く）。 ギルバートの診断の確認には、非抱合型（間接）ビリルビン値の上昇が必要です。過去12か月の正常な全血球数、血液塗抹標本、および網状赤血球数; -過去12か月の正常なアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼ（ALK）。
    7. 患者は臨床的に甲状腺機能が正常です。
    8. 腎臓：血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73m2 血清クレアチニン値が 1.5×ULN を超える患者向け。
    9. グレード 3 以上の検査室異常は、登録前に医療モニターによって検討および承認される必要があります (臨床的に重要であると見なされない場合でも)。
11. 適切なフォローアップを可能にする患者のコンプライアンスと地理的な近さ（PIによって決定される）。
12. 男性と女性の両方の患者は、非常に効果的な避妊法を使用することに進んで同意する必要があります (セクション 9.7.3 を参照)。 研究に参加する前、治療中、およびその後少なくとも3か月。

13. DIPGの患者は：

    a) 12 歳以上で体重が 40 kg を超える。 b) 放射線学的に記録された疾患がある: i. -難治性または進行性DIPGの患者は、橋の震源地を持ち、橋の少なくとも2/3にびまん性病変がある腫瘍として定義され、組織学的確認なしで適格です。

    ii. X 線撮影基準を満たさない、または典型的な DIPG とは見なされない脳幹腫瘍の患者は、腫瘍が生検され、高悪性度神経膠腫 (退形成性星細胞腫、膠芽腫 H3K27M 変異 DMG など) であることが証明されている場合に適格となります。

    c) 磁気共鳴画像法 (MRI) 基準により評価可能または測定可能な疾患を有する (Cooney et al., 2020)。

    d) パフォーマンス スコア: i. -16歳以上の患者、カルノフスキースコア≧50％（付録5）。 ii. 12 歳以上 16 歳以下の患者、Lansky ≥50% (付録 6)。 注：麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

    e) 患者は、以前のすべての抗がん化学療法の急性毒性作用から完全に回復している必要があります。骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも 21 日後（ニトロソウレア投与前の場合は 42 日）。

    ii.造血成長因子: 長時間作用型成長因子の最終投与から少なくとも 14 日後 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。

    iii. 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日後。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。

    iv。免疫療法: あらゆるタイプの免疫療法の完了後、少なくとも 42 日。 腫瘍ワクチン。

    v. モノクローナル抗体: 抗体の最終投与から 21 日以上経過している必要があり、抗体療法に関連する毒性はグレード 1 以下に回復する必要があります。

    vi.放射線療法：患者は、登録の4週間以上前に頭蓋脊髄または局所照射の最後の部分を受けていなければなりません。

    vii. 幹細胞移植：患者は自家幹細胞移植から3か月以上経過している必要があります。 -同種幹細胞移植または固形臓器移植を受けた患者は研究に適格ではありません。

    患者除外基準

    以下の場合、個人は研究への参加から除外されます。

1) 過去 1 年以内に 1 回以上の発作が起こった発作障害を有する。 2) 臨床的に重要な心血管疾患 (例えば、重大な心臓伝導異常、制御不能な高血圧、心筋梗塞、心不整脈または不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会グレード 3 以上のうっ血性心不全、投薬を必要とする深刻な心不整脈、グレード 2 以上の末梢性疾患) がある-血管疾患、または脳血管障害[CVA]の病歴）登録から6か月以内。

3)治験責任医師の意見では、臨床的に意味のある異常な心電図の病歴または存在。 QTcF間隔が480ミリ秒を超えるスクリーニングは除外されます。 単一の QTcF が 480 ミリ秒を超える場合、3 つの ECG の平均 QTcF が 480 ミリ秒未満であれば、患者は登録できます。 心室内伝導遅延 (QRS 間隔 > 120 ms) のある患者の場合、治験依頼者の承認を得て、QTcF の代わりに JTc 間隔を使用することができます。 QTcF の代わりに JTc を使用する場合、JTc は 340 ミリ秒未満である必要があります。 左脚ブロックによる脳室内遅延のある患者は除外されます。 注: JTc が正常であれば、ペースメーカーによる QTcF 延長が登録されることがあります。

4) 治療済み（外科的切除または放射線照射）および安定した脳転移を有する患者は、治療が治験薬の開始の少なくとも4週間前であり、開始から2週間以内の造影またはMRIによるベースラインの脳コンピューター断層撮影（CT）である限り、適格です。治験薬の新しい脳転移は陰性です。 脳転移が安定している患者は、コルチコステロイドによる治療を必要としません。

5) Day 1 の 4 週間前までに、診断手術以外の大手術を受けた。

6) 活動性、細菌性、ウイルス性、または真菌性感染症を患っており、全身療法が必要である。

7) 妊娠中または授乳中の女性。 注: 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治療前 1 週間以内に「陰性」の血清妊娠検査を受ける必要があります。

a) 以下のいずれかとして定義される OCBP ではない女性: i.最後の月経から1年以上の閉経後および：

1. 65 歳未満で、卵胞刺激ホルモン (FSH) が 40 mIU/mL を超える場合。
2. 65 歳以上で、ホルモン補充療法 (HRT) を受けていない場合、FSH > 30 mIU/mL。
3. 65 歳以上で HRT を使用している場合、FSH 要件は適用されません。 -HRTの閉経後の女性は、治験薬の投与前に少なくとも6か月間治療が安定している場合に許可されます。
4. 滅菌されていることを示す書面による医療文書 (例: 子宮摘出術、二重卵巣摘出術、両側卵管摘出術) 治験薬を投与する少なくとも6か月前に行われた手順。 注: 卵管結紮は、恒久的な滅菌の形態とは見なされません。
5. この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

8) 放射線療法、手術、化学療法、または免疫療法による治療を研究登録前4週間以内に受けた(ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間)。 患者はまた、以前の抗がん治療からの未解決の毒性 > グレード 1 を持っていない可能性があります。 末梢神経障害、脱毛症など）。 チェックポイント阻害剤への以前の暴露から甲状腺補充療法が継続的に必要であるが、臨床的に甲状腺機能が正常である患者は許可されます。

9) このプロトコルで要求される手順を遵守する意思がない、または遵守できない。

10) A型肝炎（A型肝炎ウイルス免疫グロブリンM陽性）、B型肝炎（B型肝炎ウイルス［HBV］表面抗原陽性）、C型肝炎（C型肝炎ウイルス［HCV］抗体陽性）を含む現在活動性の肝疾患が確認されている。 HCVリボ核酸による）。 -治療後にウイルスが検出されないHCVの被験者は適格です。 -HBV DNAの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性の場合、HBVの既往歴のある被験者は適格です。 ビオチンのレベルが上昇すると、ウイルス血清学検査に干渉する可能性があることに注意してください。

11)治験責任医師および/または医療モニターの意見では、プロトコルの目的を損なう可能性のある重篤な非悪性疾患を患っている。

12) 現在、他の治験薬を投与されている患者、または過去28日以内に治験薬を投与された患者。

13) カプセル全体を飲み込めない、または吸収を妨げる可能性のある状態を含む、治験薬の吸収を妨げる可能性のある既知の胃腸疾患または処置。 この除外基準に関する質問については、メディカルモニターに連絡する必要があります。

14) 類似の構造化合物、生物剤、または製剤に対してアレルギー反応を示したことのある患者。

15) ビオチン (すなわち、ビタミン B7) またはビオチンを含むサプリメントの使用は、1 日あたりの適切な摂取量である 30 µg (NIH-ODS, 2020) を超えています。 （注：高用量から30μg/日以下の用量に切り替えた被験者は、試験への参加資格があります。） 16) ヒト免疫不全ウイルス (HIV)-1 または HIV-2 の感染。 例外: 十分に制御された HIV の被験者 (例: CD4 >350/mm3 および検出できないウイルス量) は適格です。