Orale AMXT 1501 Dicaprate in combinazione con DFMO

Criteri di inclusione del paziente

Gli individui idonei a partecipare a questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Comprendere e firmare il modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) ed essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio.
2. I partecipanti devono avere ≥18 anni di età.
3. Il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale.
4. Malattia documentata istologicamente o citologicamente, ad eccezione dei pazienti con tumori che non sono stati sottoposti a biopsia ma in cui vi è evidenza radiologica di malattia documentata.
5. Tumore solido non resecabile, localmente avanzato o metastatico per il quale non è riconosciuta alcuna terapia standard o per il quale la terapia standard ha fallito.
6. - Ha una malattia valutabile o misurabile in base ai criteri RECIST v1.1 o ai criteri mRECIST per il mesotelioma pleurico (Appendice 2).
7. Il tessuto tumorale e/o il tessuto d'archivio, idealmente dal blocco diagnostico originale o dalla biopsia più recente del paziente, devono essere localizzati con piani da inoltrare al centro dello studio o resi disponibili prima della prima dose della terapia in studio e disponibili per l'analisi dei biomarcatori. I campioni bioptici di archivio sono richiesti solo per i pazienti arruolati nella Parte 1 o 2.
8. Performance status di 0 o 1 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (Appendice 1).
9. Acuità uditiva normale: definita come un normale audiogramma correlato all'età.

10. Deve avere un midollo osseo e una funzionalità renale/epatica adeguati alle visite di screening e al basale, definiti come:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.
    2. Piastrine ≥100×109/L, senza trasfusione nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.
    3. Emoglobina ≥9 g/dL, senza supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio.
    4. Tempo di tromboplastina parziale attivata/tempo di tromboplastina parziale (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (se sono presenti metastasi epatiche, allora è consentito ≤5×ULN).
    6. Bilirubina sierica totale ≤1,5×ULN, (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota in cui è consentito ≤3×ULN). La conferma della diagnosi di Gilbert richiede valori elevati di bilirubina non coniugata (indiretta); conta ematica completa normale nei 12 mesi precedenti, striscio di sangue e conta dei reticolociti; normali aminotransferasi e fosfatasi alcalina (ALK) nei 12 mesi precedenti.
    7. Il paziente è clinicamente eutiroideo.
    8. Renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori a 1,5 × ULN.
    9. Eventuali anomalie di laboratorio di grado 3 o superiore devono essere discusse e approvate dal Medical Monitor prima dell'arruolamento (anche se non considerate clinicamente significative);
11. Compliance del paziente e vicinanza geografica (come determinato dal PI) che consentono un adeguato follow-up.
12. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono essere disposti ad acconsentire all'uso di contraccettivi altamente efficaci (vedere Sezione 9.7.3) prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento e almeno 3 mesi dopo.

13. Il paziente con DIPG deve:

    a) Avere ≥12 anni di età e peso >40 kg. b) Avere una malattia documentata radiologicamente: i. Pazienti con DIPG refrattari o progressivi, definiti come tumori con epicentro pontino e interessamento diffuso di almeno 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.

    ii. I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano i criteri radiografici o non sono considerati DIPG tipici saranno ammissibili se i tumori sono stati sottoposti a biopsia e hanno dimostrato di essere gliomi di alto grado (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma H3K27M mutante DMG).

    c) Avere una malattia valutabile o misurabile mediante criteri di risonanza magnetica (MRI) (Cooney et al., 2020).

    d) Punteggio della prestazione: i. Pazienti di età >16 anni, punteggio di Karnofsky ≥50% (Appendice 5). ii. Pazienti di età >12 e ≤16 anni, Lansky ≥50% (Appendice 6). Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

    e) I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali: i. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).

    ii. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione.

    iii. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.

    iv. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.

    v. Anticorpi monoclonali: devono essere trascorsi >21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla terapia anticorpale deve essere riportata al Grado ≤1.

    VI. Radioterapia: i pazienti devono aver avuto l'ultima frazione di irradiazione craniospinale o focale >4 settimane prima dell'arruolamento.

    vii. Trapianto di cellule staminali: i pazienti devono avere ≥3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali. I pazienti che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi non sono eleggibili per lo studio.

    Criteri di esclusione del paziente

    Gli individui saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se:

1) Avere un disturbo convulsivo in cui si è verificata >1 crisi nell'ultimo anno. 2) Avere malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. anomalie significative della conduzione cardiaca, ipertensione incontrollata, infarto miocardico, aritmia cardiaca o angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o superiore secondo la New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, grado 2 o superiore periferico malattia vascolare o anamnesi di accidente cerebrovascolare [CVA]) entro 6 mesi dall'arruolamento.

3) Anamnesi o presenza di un ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo di screening QTcF >480 ms è escluso. Nel caso in cui un singolo QTcF sia >480 ms, il paziente può arruolarsi se il QTcF medio per i 3 ECG è <480 ms. Per i pazienti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS >120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTcF con l'approvazione dello Sponsor. Il JTc deve essere <340 ms se JTc viene utilizzato al posto del QTcF. Sono esclusi i pazienti con ritardo intraventricolare dovuto a blocco di branca sinistra. Nota: il prolungamento del QTcF dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale.

4) I pazienti con metastasi cerebrali trattate (asportate chirurgicamente o irradiate) e stabili sono ammissibili a condizione che il trattamento sia stato effettuato almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e la tomografia computerizzata (TC) cerebrale al basale con contrasto o risonanza magnetica entro 2 settimane dall'inizio del farmaco oggetto dello studio è negativo per nuove metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali stabili non devono richiedere terapia con corticosteroidi.

5) Sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore, diverso dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del giorno 1.

6) Avere infezioni attive, batteriche, virali o fungine, che richiedono una terapia sistemica.

7) Donne in gravidanza o in allattamento. NOTA: le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero "negativo" entro 1 settimana prima del trattamento.

a) Donne non OCBP definite come una delle seguenti: i. Postmenopausa con >1 anno dall'ultima mestruazione e:

1. Se di età inferiore ai 65 anni, con un ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL.
2. Se di età superiore ai 65 anni e non in terapia ormonale sostitutiva (HRT), con un FSH > 30 mIU/mL.
3. Se di età superiore ai 65 anni e in terapia ormonale sostitutiva, il requisito di FSH non è applicabile. Le donne in postmenopausa in terapia ormonale sostitutiva saranno autorizzate se il trattamento è stabile per almeno 6 mesi prima della somministrazione del/i farmaco/i in studio.
4. Documentazione medica scritta della sterilizzazione (ad es. isterectomia, doppia ovariectomia, salpingectomia bilaterale) con la procedura eseguita almeno 6 mesi prima della somministrazione del/i farmaco/i in studio. Nota: la legatura delle tube non è considerata una forma di sterilizzazione permanente.
5. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

8) Sono stati sottoposti a trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o immunoterapia, entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C). I pazienti possono anche non avere alcuna tossicità irrisolta > Grado 1 dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione delle tossicità croniche stabili che non dovrebbero risolversi (ad es. neuropatia periferica, alopecia ecc.). Sono ammessi i pazienti che hanno una necessità continua di terapia sostitutiva della tiroide a causa di una precedente esposizione a un inibitore del checkpoint ma che sono clinicamente eutiroidei.

9) Avere una riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste in questo protocollo.

10) Malattia epatica attiva in corso da qualsiasi causa, inclusa l'epatite A (immunoglobulina M del virus dell'epatite A positiva), l'epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] positiva) o l'epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positiva, confermata dall'acido ribonucleico dell'HCV). Sono idonei i soggetti con HCV con virus non rilevabile dopo il trattamento. I soggetti con una precedente storia di HBV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) per il DNA dell'HBV è negativa. Si noti che livelli elevati di biotina possono interferire con i test sierologici virali.

11) Avere una grave malattia non maligna che, a giudizio dello sperimentatore e/o del monitor medico, potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo.

12) Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o che hanno ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 28 giorni.

13) Malattia o procedura gastrointestinale nota che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio, inclusa l'incapacità di deglutire capsule intere o condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento. Il Medical Monitor deve essere contattato per qualsiasi domanda riguardante questo criterio di esclusione.

14) Pazienti che hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, agente biologico o formulazione.

15) Uso di biotina (ad es. Vitamina B7) o integratori contenenti biotina superiore all'assunzione giornaliera adeguata di 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Nota: i soggetti che passano da una dose elevata a una dose di 30 µg/giorno o meno sono idonei per l'ingresso nello studio.) 16) Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2. Eccezione: sono idonei i soggetti con HIV ben controllato (ad es. CD4 >350/mm3 e carica virale non rilevabile).