Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombination med DFMO

Patientinkluderingskriterier

Individer som är berättigade att delta i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Förstå och underteckna skriftligt formulär för informerat samtycke som godkänts av Institutional Review Board (IRB) och vara villig att följa alla studieprocedurer.
2. Deltagare måste vara ≥18 år.
3. Patienten kan ta orala mediciner.
4. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad sjukdom, med undantag för patienter med cancer som inte är biopsierade men där det finns radiologiska bevis på dokumenterad sjukdom.
5. Ooperbar, lokalt avancerad eller metastaserad solid tumör för vilken ingen standardterapi är erkänd eller för vilken standardterapi har misslyckats.
6. Har evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-kriterier eller mRECIST-kriterier för pleuralt mesoteliom (Bilaga 2).
7. Tumörvävnad och/eller arkivvävnad, helst från det ursprungliga diagnostiska blocket eller patientens senaste biopsi, måste lokaliseras med planer för att vidarebefordras till studiecentret eller göras tillgängliga före den första dosen av studieterapi och tillgängliga för biomarköranalys. Arkivbiopsiprover krävs endast för patienter som är inskrivna i del 1 eller 2.
8. Prestandastatus på 0 eller 1 på skalan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (bilaga 1).
9. Normal hörselskärpa: definieras som ett normalt åldersrelaterat audiogram.

10. Måste ha adekvat benmärg och njur-/leverfunktion vid screening och baslinjebesök, definierat som:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.
    2. Trombocyter ≥100×109/L, utan transfusion inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL, utan transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratoriebedömningen.
    4. Aktiverad partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN (om levermetastaser är närvarande är ≤5×ULN tillåtet).
    6. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, (förutom för patienter med känt Gilberts syndrom hos vilka ≤3×ULN är tillåtet). Bekräftelse av Gilberts diagnos kräver förhöjda okonjugerade (indirekta) bilirubinvärden; normalt fullständigt blodvärde under föregående 12 månader, blodutstryk och antal retikulocyter; normala aminotransferaser och alkaliskt fosfatas (ALK) under de senaste 12 månaderna.
    7. Patienten är kliniskt eutyroid.
    8. Njure: Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73m2 för patienter med serumkreatininnivåer över 1,5×ULN.
    9. Alla laboratorieavvikelser av grad 3 eller högre bör diskuteras och godkännas av Medical Monitor före inskrivning (även om de inte anses vara kliniskt signifikanta);
11. Patientkompatibilitet och geografisk närhet (som bestäms av PI) som möjliggör adekvat uppföljning.
12. Både manliga och kvinnliga patienter måste vara villiga att samtycka till att använda högeffektiva preventivmedel (se avsnitt 9.7.3) före studiestart, under behandling och minst 3 månader därefter.

13. Patient med DIPG måste:

    a) Vara ≥12 år och >40 kg i vikt. b) Har radiologiskt dokumenterad sjukdom: i. Patient med refraktär eller progressiv DIPG, definierad som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av minst 2/3 av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.

    ii. Patienter med hjärnstamtumörer som inte uppfyller radiografiska kriterier eller inte anses vara typiska DIPG kommer att vara berättigade om tumörerna har biopsierats och visat sig vara höggradiga gliom (såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom H3K27M mutant DMG).

    c) Har evaluerbar eller mätbar sjukdom genom magnetisk resonanstomografi (MRI) kriterier (Cooney et al., 2020).

    d) Prestandapoäng: i. Patienter >16 år, Karnofsky-poäng ≥50 % (bilaga 5). ii. Patienter >12 och ≤16 år, Lansky ≥50 % (bilaga 6). Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

    e) Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi mot cancer: i. Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea).

    ii. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.

    iii. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.

    iv. Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.

    v. Monoklonala antikroppar: >21 dagar måste ha förflutit från infusionen av den sista dosen antikropp och toxicitet relaterad till antikroppsbehandling måste återställas till grad ≤1.

    vi. Strålbehandling: Patienterna måste ha haft sin sista fraktion av kraniospinal eller fokal bestrålning >4 veckor före inskrivningen.

    vii. Stamcellstransplantation: Patienter måste vara ≥3 månader sedan autolog stamcellstransplantation. Patienter som fått allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation är inte berättigade till studier.

    Uteslutningskriterier för patienter

    Individer kommer att uteslutas från studiedeltagande om de:

1) Har ett anfallssyndrom där >1 anfall har inträffat under det senaste året. 2) Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (t.ex. betydande hjärtöverledningsstörningar, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, hjärtarytmi eller instabil angina, New York Heart Association grad 3 eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering eller högre grad 2) vaskulär sjukdom eller historia av cerebrovaskulär olycka [CVA]) inom 6 månader efter inskrivningen.

3) Historik eller förekomst av ett onormalt EKG som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screening QTcF-intervall >480 ms är uteslutet. I händelse av att en enstaka QTcF är >480 ms, kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTcF för de 3 EKG:erna är <480 ms. För patienter med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall >120 ms) kan JTc-intervallet användas i stället för QTcF med sponsorgodkännande. JTc måste vara <340 ms om JTc används i stället för QTcF. Patienter med en intraventrikulär fördröjning på grund av ett vänstergrenblock är exkluderade. Obs: QTcF-förlängning på grund av pacemaker kan registreras om JTc är normalt.

4) Patient med behandlade (kirurgiskt utskurna eller bestrålade) och stabila hjärnmetastaser är berättigade så länge som behandlingen var minst 4 veckor före påbörjandet av studieläkemedlet och baslinjehjärndatortomografi (CT) med kontrast eller MRT inom 2 veckor efter initiering av studieläkemedlet är negativt för nya hjärnmetastaser. Patienter med stabila hjärnmetastaser får inte behöva behandling med kortikosteroider.

5) Genomför en större operation, annat än diagnostisk operation, inom 4 veckor före dag 1.

6) Har aktiva, bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi.

7) Kvinnor som är gravida eller ammar. OBS: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett "negativt" serumgraviditetstest inom 1 vecka före behandling.

a) Kvinnor som inte definieras som OCBP som något av följande: i. Postmenopausal med >1 år sedan senaste mens och:

1. Om yngre än 65 år, med ett follikelstimulerande hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Om äldre än 65 år och inte går på hormonbehandling (HRT), med ett FSH >30 mIU/ml.
3. Om äldre än 65 år och på HRT är FSH-kravet inte tillämpligt. Postmenopausala kvinnor på HRT kommer att tillåtas om behandlingen är stabil i minst 6 månader före dosering av studieläkemedel.
4. Skriftlig medicinsk dokumentation för att vara steriliserad (t.ex. hysterektomi, dubbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren utförd minst 6 månader före dosering av studieläkemedel. Obs: Tuballigering anses inte vara en form av permanent sterilisering.
5. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

8) Har genomgått behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller immunterapi inom 4 veckor före studiestart (6 veckor för nitrosoureas eller Mitomycin C). Patienter kanske inte heller har någon olöst toxicitet > Grad 1 från tidigare anticancerbehandling, förutom stabila kroniska toxiciteter som inte förväntas försvinna (dvs. perifer neuropati, alopeci etc.). Patienter som har ett pågående behov av sköldkörtelersättningsterapi från tidigare exponering för en checkpoint-hämmare men som är kliniskt eutyroid är tillåtna.

9) Har en ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll.

10) Aktuell aktiv leversjukdom oavsett orsak, inklusive hepatit A (hepatit A-virus immunoglobulin M-positiv), hepatit B (hepatit B-virus [HBV] ytantigenpositiv) eller hepatit C (hepatit C-virus [HCV] antikropp positiv, bekräftad av HCV-ribonukleinsyra). Patienter med HCV med odetekterbart virus efter behandling är berättigade. Försökspersoner med en tidigare historia av HBV är berättigade om kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) för HBV-DNA är negativ. Observera att förhöjda nivåer av biotin kan störa virusserologiska tester.

11) Har en allvarlig icke-malign sjukdom som enligt utredaren och/eller den medicinska monitorn kan äventyra protokollets mål.

12) Patienter som för närvarande får något annat prövningsmedel eller som har fått ett prövningsmedel inom de senaste 28 dagarna.

13) Känd gastrointestinal sjukdom eller procedur som kan störa absorptionen av studieläkemedlet, inklusive oförmåga att svälja hela kapslar eller tillstånd som kan störa absorptionen. Medical Monitor bör kontaktas för alla frågor angående detta uteslutningskriterium.

14) Patienter som har uppvisat allergiska reaktioner mot en liknande strukturell förening, biologiskt agens eller formulering.

15) Användning av biotin (d.v.s. vitamin B7) eller kosttillskott som innehåller biotin som är högre än det dagliga tillräckliga intaget på 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Obs: Försökspersoner som byter från en hög dos till en dos på 30 µg/dag eller mindre är berättigade till studieinträde.) 16) Infektion med humant immunbristvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Undantag: försökspersoner med välkontrollerad HIV (t.ex. CD4 >350/mm3 och odetekterbar virusmängd) är berättigade.