Orális AMXT 1501 Dicaprate DFMO-val kombinálva

Betegfelvételi kritériumok

A tanulmányban való részvételre jogosult személyeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

1. Értse és írja alá az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott, tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, és legyen hajlandó minden vizsgálati eljárást betartani.
2. A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
3. A beteg képes szájon át szedni a gyógyszereket.
4. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált betegség, kivéve azokat a rákos betegeket, akikről nem vettek biopsziát, de a dokumentált betegség radiológiai bizonyítéka van.
5. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor, amelyre nem ismertek fel standard terápiát, vagy amelyre a standard terápia sikertelen volt.
6. A Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kritériumai vagy a pleurális mesothelioma mRECIST kritériumai alapján értékelhető vagy mérhető betegsége van (2. melléklet).
7. Ideális esetben az eredeti diagnosztikai blokkból vagy a páciens legutolsó biopsziájából származó daganatszövetet és/vagy archív szövetet olyan tervekkel együtt kell elhelyezni, amelyeket továbbítani kell a vizsgálati központnak, vagy elérhetővé kell tenni a vizsgálati terápia első adagja előtt, és elérhetővé kell tenni a biomarker elemzéshez. Archív biopsziás minták csak az 1. vagy 2. részbe beiratkozott betegek esetében szükségesek.
8. A keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) skálán 0 vagy 1 teljesítménystátusz (1. melléklet).
9. Normál hallásélesség: normál életkorral összefüggő audiogramként definiálva.

10. Megfelelő csontvelő- és vese-/májfunkcióval kell rendelkeznie a szűrés és a kiindulási vizitek alkalmával, az alábbiak szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 109/L granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) támogatása nélkül a laboratóriumi értékelést megelőző 7 napon belül.
    2. Thrombocyta ≥100 × 109/L, transzfúzió nélkül a laborvizsgálatot megelőző 7 napon belül.
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl, transzfúziós támogatás nélkül a laborvizsgálatot megelőző 7 napon belül.
    4. Aktivált parciális tromboplasztin idő/részleges tromboplasztin idő (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤2,5×ULN (ha májmetasztázisok vannak, akkor ≤5×ULN megengedett).
    6. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN (kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél ≤3 × ULN megengedett). Gilbert diagnózisának megerősítése megemelkedett nem konjugált (indirekt) bilirubin értékeket igényel; normál teljes vérkép az előző 12 hónapban, vérkenet és retikulocitaszám; normál aminotranszferázok és alkalikus foszfatáz (ALK) értékek az előző 12 hónapban.
    7. A beteg klinikailag euthyroid.
    8. Vese: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 Azoknál a betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje meghaladja az 1,5 × ULN-t.
    9. Bármilyen 3. fokozatú vagy magasabb fokozatú laboratóriumi eltérést a beiratkozás előtt meg kell vitatni és jóvá kell hagynia a Medical Monitornak (még akkor is, ha nem tekinthető klinikailag jelentősnek);
11. A páciens megfelelősége és földrajzi közelsége (a PI által meghatározottak szerint), amely lehetővé teszi a megfelelő nyomon követést.
12. Mind a férfi, mind a nőbetegnek hajlandónak kell lennie arra, hogy hozzájáruljon a rendkívül hatékony fogamzásgátlás használatához (lásd a 9.7.3 pontot). a vizsgálatba való belépés előtt, a kezelés alatt és legalább 3 hónappal azt követően.

13. A DIPG-vel rendelkező betegnek:

    a) Legyen 12 évesnél idősebb és 40 kg-nál nagyobb súlyú. b) Radiológiailag dokumentált betegsége van: i. A refrakter vagy progresszív DIPG-ben szenvedő betegek, amelyeket pontin epicentrummal rendelkező daganatokként határoznak meg, és a híd legalább 2/3-át diffúz érintették, szövettani megerősítés nélkül alkalmasak.

    ii. Azok a betegek, akiknek agytörzsi daganata nem felel meg a radiográfiai kritériumoknak, vagy nem tekinthető tipikus DIPG-nek, akkor jogosultak, ha a daganatokról biopsziát vettek, és bebizonyosodott, hogy magas fokú gliomák (például anaplasztikus asztrocitóma, glioblasztóma H3K27M mutáns DMG).

    c) A betegség a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kritériumai alapján értékelhető vagy mérhető (Cooney et al., 2020).

    d) Teljesítménypontszám: i. 16 év feletti betegek, Karnofsky-pontszám ≥50% (5. függelék). ii. 12 és ≤16 évesnél idősebb betegek, Lansky ≥50% (6. függelék). Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

    e) A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kemoterápia akut toxikus hatásaiból: i. Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott).

    ii. Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. Neulasta) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén.

    iii. Biológiai (neoplasztikus szer): Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagja után. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.

    iv. Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia befejezése után legalább 42 nappal, pl. daganat elleni vakcinák.

    v. Monoklonális antitestek: >21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és az antitestterápiával kapcsolatos toxicitásnak ≤1-es fokozatra kell helyreállnia.

    vi. Sugárterápia: A betegeknek az utolsó craniospinalis vagy fokális besugárzást több mint 4 héttel a felvétel előtt kellett elvégezniük.

    vii. Őssejt-átültetés: A betegeknek legalább 3 hónaposnak kell lenniük az autológ őssejt-transzplantáció óta. Azok a betegek, akik allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésben részesültek, nem jogosultak a vizsgálatra.

    Beteg kizárási kritériumok

    Az egyéneket kizárják a tanulmányi részvételből, ha:

1) Olyan görcsrohamos rendellenessége van, amelynél az elmúlt évben >1 roham fordult elő. 2) Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége van (pl. jelentős szívvezetési rendellenességek, kontrollálatlan magas vérnyomás, szívinfarktus, szívritmuszavar vagy instabil angina, New York Heart Association 3. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar, 2-es vagy nagyobb fokozatú perifériás érbetegség vagy a kórtörténetben szereplő cerebrovascularis baleset [CVA]) a felvételt követő 6 hónapon belül.

3) Rendellenes EKG anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A 480 ms-nál nagyobb QTcF-intervallum szűrése kizárt. Abban az esetben, ha egyetlen QTcF > 480 ms, a páciens akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTcF értéke <480 ms. Az intraventrikuláris vezetési késleltetésben szenvedő betegeknél (QRS-intervallum >120 ms) a szponzor jóváhagyásával a JTc intervallum használható a QTcF helyett. A JTc-nek <340 ms-nak kell lennie, ha a QTcF helyett JTc-t használnak. Azok a betegek, akiknél a bal oldali köteg elágazás blokkja miatti intraventrikuláris késésben szenvednek, nem tartoznak ide. Megjegyzés: A pacemaker miatti QTcF megnyúlás jelentkezhet, ha a JTc normális.

4) A kezelt (műtétileg kimetszett vagy besugárzott) és stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek mindaddig alkalmasak, amíg a kezelés legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer és a kiindulási agyi komputertomográfia (CT) megkezdése előtt kontrasztanyaggal vagy MRI-vel történt a kezelés megkezdését követő 2 héten belül. a vizsgálati gyógyszer negatív az új agyi áttétekre. Stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek nem szükséges kortikoszteroid terápia.

5) Az 1. napot megelőző 4 héten belül a diagnosztikai műtéttől eltérő nagy műtéten kell átesni.

6) Aktív, bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

7) Terhes vagy szoptató nők. MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes nőknél (WOCBP) „negatív” szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés előtt 1 héten belül.

a) OCBP-vel nem rendelkező nők a következők: i. Posztmenopauzás, több mint 1 év az utolsó menstruáció óta, és:

1. Ha 65 évesnél fiatalabb, follikulus-stimuláló hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Ha 65 évesnél idősebb és nem kap hormonpótló terápiát (HRT), FSH >30 mIU/ml.
3. Ha 65 évesnél idősebb és HRT-ben részesül, az FSH-követelmény nem vonatkozik. A HRT-ben részesülő posztmenopauzás nők akkor vehetők igénybe, ha a kezelés a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt legalább 6 hónapig stabil.
4. A sterilizálás írásos orvosi dokumentációja (pl. méheltávolítás, kettős oophorectomia, kétoldali salpingectomia) a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt legalább 6 hónappal végzett eljárással. Megjegyzés: A petevezeték lekötése nem tekinthető az állandó sterilizálás egyik formájának.
5. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

8) A vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül sugárterápiás, műtéti, kemoterápiás vagy immunterápiás kezelésen esett át (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét). Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs megoldatlan toxicitása, amely > 1. fokozatú a korábbi rákellenes kezelés során, kivéve a stabil krónikus toxicitásokat, amelyek várhatóan nem múlnak el (pl. perifériás neuropátia, alopecia stb.). Azok a betegek, akiknek folyamatos pajzsmirigy-pótló terápiára van szükségük az ellenőrzőpont-gátlóval való korábbi expozíció miatt, de klinikailag euthyreosisban szenvednek.

9) Nem hajlandó vagy nem tud megfelelni a jelen jegyzőkönyvben előírt eljárásoknak.

10) Aktuális, bármilyen okból származó aktív májbetegség, beleértve a hepatitis A-t (hepatitis A vírus immunglobulin M pozitív), hepatitis B-t (hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén pozitív) vagy hepatitis C-t (hepatitis C vírus [HCV] antitest pozitív, megerősítve). HCV ribonukleinsav által). A kezelést követően kimutathatatlan vírussal rendelkező HCV-betegek jogosultak. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében HBV szerepel, akkor jogosultak, ha a HBV DNS-re vonatkozó kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) negatív. Vegye figyelembe, hogy a biotin megnövekedett szintje megzavarhatja a vírusszerológiai vizsgálatokat.

11) Súlyos, nem rosszindulatú betegsége van, amely a vizsgáló és/vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll célkitűzéseit.

12) Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálószert kapnak, vagy akik az elmúlt 28 napon belül kaptak vizsgálati szert.

13) Ismert gyomor-bélrendszeri betegség vagy eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, beleértve a teljes kapszulák lenyelésének képtelenségét vagy a felszívódást zavaró állapotokat. Az ezzel a kizárási feltétellel kapcsolatos bármilyen kérdés esetén az Orvosi Monitorhoz kell fordulni.

14) Olyan betegek, akik allergiás reakciót mutattak hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai ágensekkel vagy készítményekkel szemben.

15) Biotin (azaz B7-vitamin) vagy biotint tartalmazó étrend-kiegészítők használata a napi megfelelő 30 µg-os bevitelnél (NIH-ODS, 2020). (Megjegyzés: Azok az alanyok, akik nagy dózisról napi 30 µg-os vagy annál kisebb dózisra váltanak, jogosultak a vizsgálatra.) 16) Humán immundeficiencia vírus (HIV)-1 vagy HIV-2 fertőzés. Kivétel: a jól kontrollált HIV-fertőzöttek (pl. CD4 >350/mm3 és kimutathatatlan vírusterhelés) alkalmasak.