Oral AMXT 1501 Dicaprate em combinação com DFMO

Critérios de inclusão do paciente

Os indivíduos elegíveis para participar deste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Entenda e assine o formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) e esteja disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.
2. Os participantes devem ter ≥18 anos de idade.
3. O paciente é capaz de tomar medicamentos orais.
4. Doença documentada histologicamente ou citologicamente, com exceção de pacientes com câncer que não foram biopsiados, mas onde há evidência radiológica de doença documentada.
5. Tumor sólido irressecável, localmente avançado ou metastático para o qual nenhuma terapia padrão é reconhecida ou para o qual a terapia padrão falhou.
6. Tem doença avaliável ou mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 ou critérios mRECIST para mesotelioma pleural (Apêndice 2).
7. Tecido tumoral e/ou tecido de arquivo, idealmente do bloco diagnóstico original ou da biópsia mais recente do paciente, deve ser localizado com planos de ser encaminhado ao centro de estudo ou disponibilizado antes da primeira dose da terapia do estudo e disponível para análise de biomarcador. Amostras de biópsia de arquivo são necessárias apenas para pacientes inscritos na Parte 1 ou 2.
8. Status de desempenho de 0 ou 1 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice 1).
9. Acuidade auditiva normal: definida como um audiograma normal relacionado à idade.

10. Deve ter medula óssea e função renal/hepática adequadas na triagem e nas visitas iniciais, definidas como:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L sem suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.
    2. Plaquetas ≥100×109/L, sem transfusão nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL, sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial.
    4. Tempo de tromboplastina parcial ativada/tempo de tromboplastina parcial (aPTT/PTT) ≤1,5×LSN.
    5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 × LSN é permitido).
    6. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN, (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida em quem ≤3 × LSN é permitido). A confirmação do diagnóstico de Gilbert requer valores elevados de bilirrubina não conjugada (indireta); hemograma completo normal nos últimos 12 meses, esfregaço sanguíneo e contagem de reticulócitos; aminotransferases e fosfatase alcalina (ALK) normais nos últimos 12 meses.
    7. O paciente é clinicamente eutireoidiano.
    8. Renal: Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73m2 para pacientes com níveis de creatinina sérica acima de 1,5 × LSN.
    9. Quaisquer anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou superior devem ser discutidas e aprovadas pelo Monitor Médico antes da inscrição (mesmo que não sejam consideradas clinicamente significativas);
11. Adesão do paciente e proximidade geográfica (conforme determinado pelo IP) que permitem um acompanhamento adequado.
12. Ambos os pacientes, homens e mulheres, devem estar dispostos a consentir o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes (consulte a Seção 9.7.3) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois.

13. Paciente com DIPG deve:

    a) Ter ≥12 anos de idade e >40 kg de peso. b) Ter doença documentada radiologicamente: i. Pacientes com DIPG refratário ou progressivo, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de pelo menos 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.

    ii. Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendem aos critérios radiográficos ou não são considerados DIPG típicos serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como gliomas de alto grau (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma H3K27M mutante DMG).

    c) Ter doença avaliável ou mensurável por critérios de ressonância magnética (MRI) (Cooney et al., 2020).

    d) Pontuação de desempenho: i. Pacientes >16 anos de idade, pontuação de Karnofsky ≥50% (Apêndice 5). ii. Pacientes >12 e ≤16 anos de idade, Lansky ≥50% (Apêndice 6). Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

    e) Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores: i. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea prévia).

    ii. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.

    iii. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.

    4. Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.

    v. Anticorpos monoclonais: >21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo e a toxicidade relacionada à terapia com anticorpos deve ser recuperada para Grau ≤1.

    vi. Radioterapia: os pacientes devem ter recebido sua última fração de irradiação cranioespinhal ou focal >4 semanas antes da inscrição.

    vii. Transplante de células-tronco: os pacientes devem ter ≥3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco. Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos sólidos não são elegíveis para o estudo.

    Critérios de exclusão de pacientes

    Os indivíduos serão excluídos da participação no estudo se:

1) Tem um distúrbio convulsivo em que >1 convulsão ocorreu no último ano. 2) Ter doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, anormalidades significativas da condução cardíaca, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca ou angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau 3 ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requer medicação, grau 2 ou superior periférico doença vascular ou história de acidente vascular cerebral [CVA]) dentro de 6 meses após a inscrição.

3) História ou presença de um ECG anormal que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativo. O intervalo QTcF de triagem >480 ms está excluído. No caso de um único QTcF ser >480 ms, o paciente pode se inscrever se o QTcF médio para os 3 ECGs for <480 ms. Para pacientes com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS >120 ms), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTcF com a aprovação do Patrocinador. O JTc deve ser <340 ms se o JTc for usado no lugar do QTcF. Pacientes com atraso intraventricular devido a um bloqueio de ramo esquerdo são excluídos. Observação: o prolongamento do QTcF devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc estiver normal.

4) Paciente com metástases cerebrais tratadas (excisadas cirurgicamente ou irradiadas) e estáveis ​​são elegíveis desde que o tratamento tenha sido feito pelo menos 4 semanas antes do início do medicamento do estudo e tomografia computadorizada (TC) cerebral basal com contraste ou ressonância magnética dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo é negativo para novas metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​não devem necessitar de terapia com corticosteroides.

5) Ter uma cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do Dia 1.

6) Têm infecções ativas, bacterianas, virais ou fúngicas, que requerem terapia sistêmica.

7) Mulheres grávidas ou lactantes. NOTA: As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico "negativo" dentro de 1 semana antes do tratamento.

a) Mulheres não OCBP definidas como qualquer uma das seguintes: i. Pós-menopausa com >1 ano desde a última menstruação e:

1. Se tiver menos de 65 anos, com hormônio folículo-estimulante (FSH) >40 mIU/mL.
2. Se tiver mais de 65 anos e não estiver em terapia de reposição hormonal (TRH), com FSH >30 mIU/mL.
3. Se tiver mais de 65 anos e estiver em TRH, a exigência de FSH não se aplica. Mulheres na pós-menopausa em TRH serão permitidas se o tratamento for estável por pelo menos 6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo.
4. Documentação médica escrita de ser esterilizado (por exemplo, histerectomia, ooforectomia dupla, salpingectomia bilateral) com o procedimento realizado pelo menos 6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo. Nota: A laqueadura tubária não é considerada uma forma de esterilização permanente.
5. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

8) Foram submetidos a tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou imunoterapia, dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C). Os pacientes também podem não ter nenhuma toxicidade não resolvida > Grau 1 de terapia anticancerígena anterior, exceto para toxicidades crônicas estáveis ​​que não se espera que resolvam (ou seja, neuropatia periférica, alopecia, etc.). Pacientes que têm uma necessidade contínua de terapia de reposição da tireoide devido à exposição anterior a um inibidor de checkpoint, mas que são clinicamente eutireoidianos, são permitidos.

9) Ter falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.

10) Doença hepática ativa atual de qualquer causa, incluindo hepatite A (imunoglobulina M do vírus da hepatite A positiva), hepatite B (antigénio de superfície do vírus da hepatite B [HBV] positivo) ou hepatite C (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] positivo, confirmado pelo ácido ribonucléico do HCV). Indivíduos com HCV com vírus indetectável após o tratamento são elegíveis. Indivíduos com histórico anterior de HBV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) para DNA de HBV for negativa. Observe que níveis elevados de biotina podem interferir no teste de sorologia viral.

11) Ter uma doença não maligna grave que, na opinião do Investigador e/ou do Monitor Médico, possa comprometer os objetivos do protocolo.

12) Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nos últimos 28 dias.

13) Doença ou procedimento gastrointestinal conhecido que possa interferir na absorção do medicamento em estudo, incluindo incapacidade de engolir cápsulas inteiras ou condições que possam interferir na absorção. O Monitor Médico deve ser contatado para qualquer dúvida sobre este critério de exclusão.

14) Pacientes que apresentaram reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação.

15) Uso de biotina (ou seja, vitamina B7) ou suplementos contendo biotina acima da ingestão diária adequada de 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Observação: os indivíduos que mudam de uma dose alta para uma dose de 30 µg/dia ou menos são elegíveis para entrar no estudo.) 16) Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 ou HIV-2. Exceção: indivíduos com HIV bem controlado (por exemplo, CD4 >350/mm3 e carga viral indetectável) são elegíveis.