Oraalinen AMXT 1501 Dicaprate yhdistelmänä DFMO:n kanssa

Potilaiden osallistumiskriteerit

Tähän tutkimukseen osallistuvien henkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ymmärrä ja allekirjoita kirjallinen Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake ja ole valmis noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä.
2. Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
3. Potilas pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
4. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu sairaus, lukuun ottamatta potilaita, joilla on syöpä, joista ei ole otettu biopsiaa, mutta joilla on radiologisia todisteita dokumentoidusta sairaudesta.
5. Leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jolle ei ole tunnistettu standardihoitoa tai jolle standardihoito on epäonnistunut.
6. Onko hänellä arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriteereillä tai mRECIST-kriteereillä pleura mesotelioomalle (Liite 2).
7. Kasvainkudos ja/tai arkistokudos, mieluiten alkuperäisestä diagnostisesta lohkosta tai potilaan viimeisimmästä biopsiasta, on sijoitettava suunnitelmilla, jotka lähetetään tutkimuskeskukseen tai asetetaan saataville ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja saatavilla biomarkkerianalyysiä varten. Arkistoituja biopsianäytteitä vaaditaan vain osaan 1 tai 2 ilmoittautuneilta potilailta.
8. Suorituskyky 0 tai 1 ECOG-asteikolla (Liite 1).
9. Normaali kuulonterävyys: määritellään normaaliksi ikään liittyväksi audiogrammiksi.

10. Hänellä on oltava riittävä luuydin ja munuaisten/maksan toiminta seulonta- ja lähtökäynneillä, jotka määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tukea 7 päivän sisällä ennen laboratorioarviointia.
    2. Verihiutaleet ≥100 × 109/l, ilman verensiirtoa 7 päivää ennen laboratorioarviointia.
    3. Hemoglobiini ≥9 g/dl, ilman verensiirtoa 7 päivää ennen laboratorioarviointia.
    4. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika / osittainen tromboplastiiniaika (aPTT/PTT) ≤1,5 ​​× ULN.
    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (jos maksametastaaseja esiintyy, ≤ 5 × ULN sallitaan).
    6. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja joilla ≤ 3 × ULN on sallittu). Gilbertin diagnoosin vahvistaminen edellyttää kohonneita konjugoimattomia (epäsuoraa) bilirubiiniarvoja; normaali täydellinen verenkuva edellisen 12 kuukauden ajalta, verinäytteestä ja retikulosyyttimäärästä; normaalit aminotransferaasit ja alkalinen fosfataasi (ALK) edellisten 12 kuukauden aikana.
    7. Potilaalla on kliinisesti eutyroidi.
    8. Munuaiset: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden seerumin kreatiniinitaso on yli 1,5 × ULN.
    9. Kaikki 3. asteen tai korkeamman luokan laboratoriopoikkeamat tulee keskustella ja hyväksyä Medical Monitorin toimesta ennen ilmoittautumista (vaikka niitä ei pidettäisi kliinisesti merkittävinä);
11. Potilaan suostumus ja maantieteellinen läheisyys (PI:n määrittämänä), mikä mahdollistaa riittävän seurannan.
12. Sekä mies- että naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 9.7.3). ennen tutkimukseen tuloa, hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen.

13. DIPG-potilaan tulee:

    a) Ole ≥12-vuotias ja paina yli 40 kg. b) sinulla on radiologisesti dokumentoitu sairaus: i. Potilaat, joilla on refraktaarinen tai progressiivinen DIPG, jotka määritellään kasvaimina, joiden episentrumi on pontine ja joissa on vähintään 2/3 ponsista, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta.

    ii. Potilaat, joilla on aivorungon kasvaimia, jotka eivät täytä radiografisia kriteerejä tai joita ei pidetä tyypillisinä DIPG:nä, ovat kelvollisia, jos kasvaimista on otettu biopsia ja ne on todistettu korkealaatuisiksi glioomiksi (kuten anaplastinen astrosytooma, glioblastooma H3K27M-mutantti DMG).

    c) Sinulla on arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus magneettikuvauksen (MRI) kriteereillä (Cooney et al., 2020).

    d) Suorituskykypisteet: i. Yli 16-vuotiaat potilaat, Karnofsky-pisteet ≥50 % (Liite 5). ii. Potilaat >12 ja ≤16-vuotiaat, Lansky ≥50 % (Liite 6). Huomautus: Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoidoksi suoritusarvojen arvioimiseksi.

    e) Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aiempien syövänvastaisen kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista: i. Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea).

    ii. Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteiselle kasvutekijälle.

    iii. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa.

    iv. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet.

    v. Monoklonaaliset vasta-aineet: >21 päivää on kulunut viimeisen vasta-aineannoksen infuusiosta ja vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut asteeseen ≤1.

    vi. Sädehoito: Potilaille on täytynyt saada viimeinen osa kraniospinaalista tai fokaalista säteilytystä > 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

    vii. Kantasolusiirto: Potilaiden on oltava vähintään 3 kuukautta autologisen kantasolusiirron jälkeen. Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto tai kiinteä elin, eivät ole kelvollisia tutkimukseen.

    Potilaan poissulkemiskriteerit

    Henkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos he:

1) sinulla on kohtaushäiriö, jossa on esiintynyt > 1 kohtaus viimeisen vuoden aikana. 2) sinulla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. merkittäviä sydämen johtumishäiriöitä, hallitsematon verenpainetauti, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin asteen 3 tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, aste 2 tai suurempi perifeerinen verisuonisairaus tai aiempi aivoverenkiertohäiriö [CVA]) 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.

3) Epänormaali EKG:n historia tai olemassaolo, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkityksellinen. Seulonta-QTcF-väli > 480 ms on poissuljettu. Jos yksittäinen QTcF on > 480 ms, potilas voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTcF on < 480 ms. Potilailla, joilla on intraventrikulaarinen johtumisviive (QRS-väli > 120 ms), JTc-väliä voidaan käyttää QTcF:n sijasta sponsorin hyväksynnällä. JTc:n on oltava <340 ms, jos JTc:tä käytetään QTcF:n sijasta. Potilaat, joilla on vasemman nipun haarakatkosten aiheuttama intraventrikulaarinen viive, ei suljeta pois. Huomautus: Tahdistimesta johtuva QTcF-ajan piteneminen saattaa liittyä, jos JTc on normaali.

4) Potilaat, joilla on hoidettuja (leikkausleikattu tai säteilytetty) ja stabiileja aivoetastaasseja, ovat kelvollisia, kunhan hoito on ollut vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja aivojen tietokonetomografia (CT) varjoaineella tai magneettikuvauksella 2 viikon sisällä aloittamisesta. Tutkimuslääkkeestä on negatiivinen uusille aivometastaaseille. Potilaat, joilla on vakaat aivometastaasit, eivät saa vaatia kortikosteroidihoitoa.

5) Tee suuri leikkaus, muu kuin diagnostinen leikkaus, 4 viikon sisällä ennen päivää 1.

6) sinulla on aktiivisia, bakteeri-, virus- tai sieni-infektioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa.

7) Raskaana olevat tai imettävät naiset. HUOMAA: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava "negatiivinen" seerumin raskaustesti viikon sisällä ennen hoitoa.

a) Naiset, jotka eivät ole OCBP:tä, määritellään joksikin seuraavista: i. Postmenopausaalinen yli 1 vuosi viimeisistä kuukautisista ja:

1. Jos olet alle 65-vuotias, follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) >40 mIU/ml.
2. Jos olet yli 65-vuotias eikä saa hormonikorvaushoitoa (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
3. Jos olet yli 65-vuotias ja saa hormonikorvaushoitoa, FSH-vaatimusta ei sovelleta. Postmenopausaalisilla naisilla, jotka saavat hormonikorvaushoitoa, sallitaan, jos hoito on stabiili vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen/tutkimuslääkkeiden annostelua.
4. Kirjalliset lääketieteelliset asiakirjat sterilisaatiosta (esim. kohdunpoisto, kaksoisooforektomia, molemminpuolinen salpingektomia) ja toimenpide suoritetaan vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) annostelua. Huomautus: Munasoluligaatiota ei pidetä pysyvän steriloinnin muodona.
5. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

8) He ovat saaneet sädehoitoa, leikkausta, kemoterapiaa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä). Potilailla ei myöskään välttämättä ole ratkaisematonta > asteen 1 toksisuutta aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta stabiileja kroonisia toksisuuksia, joiden ei odoteta paranevan (esim. perifeerinen neuropatia, hiustenlähtö jne.). Potilaat, joilla on jatkuva tarve saada kilpirauhasen korvaushoitoa aiemman tarkistuspisteen estäjäaltistuksen vuoksi, mutta joilla on kliinisesti eutyroidi, ovat sallittuja.

9) sinulla on haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tässä pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä.

10) Nykyinen aktiivinen maksasairaus mistä tahansa syystä, mukaan lukien hepatiitti A (hepatiitti A -viruksen immunoglobuliini M positiivinen), hepatiitti B (hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C (hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-ainepositiivinen, vahvistettu). HCV ribonukleiinihapolla). Potilaat, joilla on HCV ja joiden virusta ei voida havaita hoidon jälkeen, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV, ovat kelvollisia, jos HBV-DNA:n kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen. Huomaa, että kohonneet biotiinitasot voivat häiritä virusserologisia testejä.

11) sinulla on vakava ei-pahanlaatuinen sairaus, joka tutkijan ja/tai lääkärin näkemyksen mukaan voisi vaarantaa protokollan tavoitteet.

12) Potilaat, jotka saavat parhaillaan muuta tutkimusainetta tai jotka ovat saaneet tutkimusainetta viimeisen 28 päivän aikana.

13) Tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai toimenpide, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä, mukaan lukien kyvyttömyys niellä kokonaisia ​​kapseleita tai tilat, jotka voivat häiritä imeytymistä. Jos sinulla on kysyttävää tästä poissulkemiskriteeristä, ota yhteyttä Medical Monitoriin.

14) Potilaat, jotka ovat osoittaneet allergisia reaktioita samanlaiseen rakenteelliseen yhdisteeseen, biologiseen aineeseen tai formulaatioon.

15) Biotiinin (eli B7-vitamiinin) tai lisäravinteiden käyttö, jotka sisältävät biotiinia enemmän kuin päivittäinen riittävä 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Huomaa: Koehenkilöt, jotka vaihtavat suuresta annoksesta annokseen 30 µg/vrk tai vähemmän, voivat osallistua tutkimukseen.) 16) Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV)-1 tai HIV-2 aiheuttama infektio. Poikkeus: tutkittavat, joilla on hyvin hallinnassa HIV (esim. CD4 > 350/mm3 ja havaitsematon viruskuorma), ovat kelvollisia.