口服 AMXT 1501 二癸酸酯与 DFMO 联合使用

患者纳入标准

有资格参与本研究的个人必须满足以下所有条件：

1. 理解并签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书，并愿意遵守所有研究程序。
2. 参与者必须年满 18 岁。
3. 患者能够口服药物。
4. 具有组织学或细胞学记录的疾病，但未进行活检但有记录疾病的放射学证据的癌症患者除外。
5. 无法切除、局部晚期或转移性实体瘤，标准疗法未被认可或标准疗法失败。
6. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准或胸膜间皮瘤的 mRECIST 标准（附录 2）具有可评估或可测量的疾病。
7. 肿瘤组织和/或存档组织，最好来自原始诊断块或患者最近的活组织检查，必须与计划一起定位，以便转发给研究中心或在研究治疗的第一剂之前提供并可用于生物标志物分析。 只有在第 1 部分或第 2 部分中登记的患者才需要存档活检样本。
8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 评分为 0 或 1 的表现状态（附录 1）。
9. 正常听觉敏锐度：定义为与年龄相关的正常听力图。

10. 在筛选和基线访问时必须具有足够的骨髓和肾/肝功能，定义为：

    1. 在实验室评估前 7 天内，在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5×109/L。
    2. 血小板≥100×109/L，实验室评估前7天内未输血。
    3. 血红蛋白≥9 g/dL，在实验室评估前 7 天内没有输血支持。
    4. 活化部分凝血活酶时间/部分凝血活酶时间（aPTT/PTT）≤1.5×ULN。
    5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（如果存在肝转移，则允许≤5×ULN）。
    6. 血清总胆红素≤1.5×ULN，（允许≤3×ULN的已知吉尔伯特综合征患者除外）。 确认吉尔伯特的诊断需要提高非结合（间接）胆红素值；过去 12 个月的全血细胞计数、血涂片和网织红细胞计数正常；过去 12 个月转氨酶和碱性磷酸酶 (ALK) 正常。
    7. 患者临床上甲状腺功能正常。
    8. 肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60 mL/min/1.73m2 对于血清肌酐水平高于 1.5×ULN 的患者。
    9. 任何 3 级或更高级别的实验室异常都应在注册前由医学监督员讨论和批准（即使不被认为具有临床意义）；
11. 允许充分跟进的患者依从性和地理邻近性（由 PI 确定）。
12. 男性和女性患者都必须愿意同意使用高效避孕措施（见第 9.7.3 节） 在进入研究之前，在治疗期间以及此后至少 3 个月。

13. DIPG 患者必须：

    a) 年龄≥12 岁且体重 >40 公斤。 b) 有放射学证明的疾病： i.患有难治性或进行性 DIPG 的患者（定义为肿瘤以脑桥为中心且至少 2/3 脑桥弥漫性受累）无需组织学确认即可入选。

    二.不符合影像学标准或不被认为是典型 DIPG 的脑干肿瘤患者，如果肿瘤已被活检并证明是高级别胶质瘤（如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤 H3K27M 突变型 DMG），则符合条件。

    c) 患有可通过磁共振成像 (MRI) 标准评估或测量的疾病（Cooney 等人，2020 年）。

    d) 性能得分： i． >16 岁的患者，Karnofsky 评分≥50%（附录 5）。 二. >12 岁且≤16 岁的患者，Lansky ≥50%（附录 6）。 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

    e) 患者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全康复： i.骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用亚硝基脲，则为 42 天）。

    二.造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子 7 天。

    三. 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。

    四.免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗。

    v. 单克隆抗体：输注最后一剂抗体后必须超过 21 天，并且与抗体治疗相关的毒性必须恢复到≤1 级。

    六.放射治疗：患者必须在入组前 4 周以上完成最后一次颅脊髓或局灶性放射治疗。

    七. 干细胞移植：自体干细胞移植后患者必须≥3 个月。 接受同种异体干细胞移植或实体器官移植的患者不符合研究条件。

    患者排除标准

    个人将被排除在研究参与之外，如果他们：

1) 患有癫痫症，其中在过去一年内发生了 >1 次癫痫发作。 2) 有临床上显着的心血管疾病（例如，显着的心脏传导异常、不受控制的高血压、心肌梗塞、心律失常或不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 3 级或更高的充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常、2 级或更高的外周血入组后 6 个月内患有血管疾病或脑血管意外史 [CVA]）。

3) 研究者认为具有临床意义的心电图异常的病史或存在。 筛查 QTcF 间期 >480 ms 被排除在外。 如果单个 QTcF >480 ms，如果 3 个 ECG 的平均 QTcF <480 ms，则患者可以入组。 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 >120 毫秒）的患者，经申办方批准，可以使用 JTc 间期代替 QTcF。 如果使用 JTc 代替 QTcF，则 JTc 必须 <340 ms。 由于左束支传导阻滞而导致脑室内延迟的患者被排除在外。 注意：如果 JTc 正常，起搏器引起的 QTcF 延长可能会登记。

4) 经过治疗（手术切除或照射）且稳定的脑转移患者符合条件，只要在开始研究药物前至少 4 周进行治疗，并且在开始后 2 周内进行对比或 MRI 基线脑计算机断层扫描 (CT)研究药物对新的脑转移呈阴性。 具有稳定脑转移的患者不得需要皮质类固醇治疗。

5) 在第 1 天之前的 4 周内进行除诊断性手术以外的大手术。

6) 有活动性、细菌性、病毒性或真菌感染，需要全身治疗。

7) 怀孕或哺乳期妇女。 注：育龄妇女（WOCBP）必须在治疗前 1 周内进行“阴性”血清妊娠试验。

a) 非 OCBP 定义为以下任何一种的女性：绝经后距上次月经 >1 年并且：

1. 如果小于 65 岁，促卵泡激素 (FSH) >40 mIU/mL。
2. 如果年龄超过 65 岁且未接受激素替代疗法 (HRT)，FSH >30 mIU/mL。
3. 如果年龄超过 65 岁且正在接受 HRT，则 FSH 要求不适用。 如果在研究药物给药前治疗稳定至少 6 个月，则允许接受 HRT 的绝经后女性。
4. 被消毒的书面医疗文件（例如 子宫切除术、双卵巢切除术、双侧输卵管切除术），且该手术至少在研究药物给药前 6 个月进行。 注意：输卵管结扎术不被视为永久绝育的一种形式。
5. 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

8) 在进入研究前 4 周内接受过放疗、手术、化疗或免疫治疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）。 除了预计不会消退的稳定慢性毒性（即 周围神经病变、脱发等）。 允许因先前接触检查点抑制剂而持续需要甲状腺替代治疗但临床甲状腺功能正常的患者。

9) 不愿意或不能遵守本协议所要求的程序。

10) 任何原因导致的当前活动性肝病，包括甲型肝炎（甲型肝炎病毒免疫球蛋白 M 阳性）、乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原阳性）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体阳性，确认通过 HCV 核糖核酸）。 治疗后检测不到病毒的 HCV 受试者符合条件。 如果 HBV DNA 的定量聚合酶链反应 (PCR) 为阴性，则具有 HBV 既往病史的受试者符合条件。 请注意，生物素水平升高可能会干扰病毒血清学检测。

11) 患有严重的非恶性疾病，在研究者和/或医疗监督员看来，可能会影响方案目标。

12) 目前正在接受任何其他研究药物或在过去 28 天内接受过研究药物的患者。

13) 可能干扰研究药物吸收的已知胃肠道疾病或程序，包括无法吞咽整个胶囊或可能干扰吸收的情况。 如有任何关于此排除标准的问题，请联系医疗监督员。

14) 对类似结构的化合物、生物制剂或制剂表现出过敏反应的患者。

15) 使用生物素（即维生素 B7）或生物素含量高于每日摄入量 30 微克的补充剂（NIH-ODS，2020）。 （注意：从高剂量转换为 30 µg/天或更少剂量的受试者有资格参加研究。） 16）感染人类免疫缺陷病毒（HIV）-1或HIV-2。 例外：HIV 控制良好的受试者（例如，CD4 >350/mm3 和检测不到病毒载量）符合条件。