Orální AMXT 1501 Dicaprate v kombinaci s DFMO

Kritéria pro zařazení pacienta

Osoby způsobilé k účasti na této studii musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pochopte a podepište písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) a buďte ochotni dodržovat všechny postupy studie.
2. Účastníci musí být starší 18 let.
3. Pacient je schopen užívat perorální léky.
4. Histologicky nebo cytologicky dokumentované onemocnění, s výjimkou pacientů s nádory, které nejsou biopsií, ale u kterých existuje radiologický důkaz dokumentovaného onemocnění.
5. Neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor, pro který není rozpoznána žádná standardní terapie nebo u kterého standardní terapie selhala.
6. Má vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 nebo kritérií mRECIST pro mezoteliom pleury (příloha 2).
7. Nádorová tkáň a/nebo archivní tkáň, ideálně z původního diagnostického bloku nebo z poslední biopsie pacientů, musí být lokalizována s plány, které mají být předány do studijního centra nebo zpřístupněny před první dávkou studijní terapie a dostupné pro analýzu biomarkerů. Archivní vzorky biopsie jsou vyžadovány pouze u pacientů zařazených do části 1 nebo 2.
8. Stav výkonnosti 0 nebo 1 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Příloha 1).
9. Normální sluchová ostrost: definovaná jako normální audiogram související s věkem.

10. Při screeningu a vstupních návštěvách musí mít adekvátní kostní dřeň a funkci ledvin/jater, definovanou jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během 7 dnů před laboratorním hodnocením.
    2. Destičky ≥100×109/l, bez transfuze během 7 dnů před laboratorním hodnocením.
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl, bez transfuzní podpory během 7 dnů před laboratorním hodnocením.
    4. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas/parciální tromboplastinový čas (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (jsou-li přítomny metastázy v játrech, pak je povolena hodnota ≤5×ULN).
    6. Celkový sérový bilirubin ≤1,5×ULN (kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem, u kterých je povolena hodnota ≤3×ULN). Potvrzení Gilbertovy diagnózy vyžaduje zvýšené hodnoty nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu; normální kompletní krevní obraz v předchozích 12 měsících, krevní nátěr a počet retikulocytů; normální aminotransferázy a alkalická fosfatáza (ALK) v předchozích 12 měsících.
    7. Pacient je klinicky euthyroidní.
    8. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami sérového kreatininu nad 1,5×ULN.
    9. Jakékoli laboratorní abnormality stupně 3 nebo vyšší by měly být prodiskutovány a schváleny lékařským monitorem před zařazením (i když nejsou považovány za klinicky významné);
11. Compliance pacienta a geografická blízkost (jak je určena PI), které umožňují adekvátní sledování.
12. Pacienti i ženy musí být ochotni souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (viz část 9.7.3). před vstupem do studie, během léčby a alespoň 3 měsíce poté.

13. Pacient s DIPG musí:

    a) Být ≥12 let a váží >40 kg. b) Mít radiologicky zdokumentované onemocnění: i. Pacienti s refrakterním nebo progresivním DIPG, definovaným jako nádory s epicentrem pontinu a difuzním postižením alespoň 2/3 mostu pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.

    ii. Pacienti s nádory mozkového kmene, které nesplňují rentgenová kritéria nebo nejsou považovány za typické DIPG, budou způsobilí, pokud byly nádory biopsií a prokázáno, že jde o gliomy vysokého stupně (jako je anaplastický astrocytom, glioblastom H3K27M mutant DMG).

    c) Mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) (Cooney et al., 2020).

    d) Výkonové skóre: i. Pacienti ve věku >16 let, Karnofského skóre ≥50 % (Příloha 5). ii. Pacienti >12 a ≤16 let, Lansky ≥50 % (Příloha 6). Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

    e) Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné chemoterapie: i. Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).

    ii. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor.

    iii. Biologická (antineoplastická látka): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologické látky. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.

    iv. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.

    v. Monoklonální protilátky: Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >21 dní a toxicita související s protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň ≤1.

    vi. Radiační terapie: Pacienti museli mít poslední část kraniospinálního nebo fokálního ozáření > 4 týdny před zařazením.

    vii. Transplantace kmenových buněk: Pacienti musí být ≥ 3 měsíce od autologní transplantace kmenových buněk. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilí pro studii.

    Kritéria vyloučení pacienta

    Jednotlivci budou z účasti na studii vyloučeni, pokud:

1) Máte záchvatovou poruchu, kdy se za poslední rok vyskytl > 1 záchvat. 2) trpíte klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním (např. významné poruchy srdečního vedení, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu, srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání 3. nebo vyššího stupně New York Heart Association, závažná srdeční arytmie vyžadující léky, periferní stupeň 2 nebo vyšší cévní onemocnění nebo cerebrovaskulární příhoda v anamnéze [CVA]) do 6 měsíců od zařazení.

3) Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné. Screeningový interval QTcF >480 ms je vyloučen. V případě, že jeden QTcF je >480 ms, pacient se může zapsat, pokud je průměrný QTcF pro 3 EKG <480 ms. U pacientů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS >120 ms) lze se souhlasem sponzora použít místo QTcF interval JTc. JTc musí být <340 ms, pokud je místo QTcF použito JTc. Pacienti s intraventrikulárním zpožděním v důsledku blokády levého raménka raménka jsou vyloučeni. Poznámka: Pokud je JTc normální, může dojít k prodloužení QTcF v důsledku kardiostimulátoru.

4) Pacient s léčenými (chirurgicky vyříznutými nebo ozářenými) a stabilními metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud léčba trvala alespoň 4 týdny před zahájením studie léku a základní počítačová tomografie mozku (CT) s kontrastem nebo MRI do 2 týdnů od zahájení studovaného léku je negativní na nové mozkové metastázy. Pacienti se stabilními metastázami v mozku nesmí vyžadovat léčbu kortikosteroidy.

5) Proveďte větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 4 týdnů před 1. dnem.

6) Mají aktivní, bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.

7) Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít "negativní" těhotenský test v séru do 1 týdne před léčbou.

a) Ženy, které nejsou OCBP definovány jako žádná z následujících: i. Postmenopauza s > 1 rokem od poslední menstruace a:

1. Pokud je mladší než 65 let, s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mIU/ml.
2. Pokud je starší než 65 let a není na hormonální substituční terapii (HRT), s FSH > 30 mIU/ml.
3. Pokud jste starší 65 let a užíváte HRT, požadavek FSH se nevztahuje. Ženám po menopauze na HRT bude povoleno, pokud je léčba stabilní po dobu alespoň 6 měsíců před dávkováním studovaného léku (léků).
4. písemná lékařská dokumentace o sterilizaci (např. hysterektomie, dvojitá ooforektomie, bilaterální salpingektomie) s postupem provedeným alespoň 6 měsíců před podáním studovaného léku (léků). Poznámka: Podvázání vejcovodů se nepovažuje za formu trvalé sterilizace.
5. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

8) Podstoupili léčbu radiační terapií, chirurgický zákrok, chemoterapii nebo imunoterapii během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Pacienti také nemusí mít žádnou nevyřešenou toxicitu > 1. stupně z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou stabilních chronických toxicit, u kterých se neočekává, že vymizí (tj. periferní neuropatie, alopecie atd.). Pacienti, kteří mají trvalou potřebu substituční terapie štítné žlázy z předchozí expozice inhibitoru kontrolního bodu, ale kteří jsou klinicky euthyroidní, jsou povoleni.

9) Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v tomto protokolu.

10) Současné aktivní onemocnění jater z jakékoli příčiny, včetně hepatitidy A (pozitivní imunoglobulin M viru hepatitidy A), hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV]) nebo hepatitidy C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C [HCV], potvrzeno HCV ribonukleovou kyselinou). Subjekty s HCV s nedetekovatelným virem po léčbě jsou způsobilé. Subjekty s předchozí anamnézou HBV jsou způsobilé, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro HBV DNA negativní. Všimněte si, že zvýšené hladiny biotinu mohou interferovat s virovým sérologickým testováním.

11) Trpíte závažným nezhoubným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru mohlo ohrozit cíle protokolu.

12) Pacienti, kteří v současné době dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku nebo kteří během posledních 28 dnů dostali zkoumanou látku.

13) Známé gastrointestinální onemocnění nebo postup, který by mohl interferovat s vstřebáváním studovaného léčiva, včetně neschopnosti spolknout celé tobolky nebo stavů, které mohou interferovat s vstřebáváním. V případě jakýchkoli dotazů týkajících se tohoto vylučovacího kritéria je třeba kontaktovat Medical Monitor.

14) Pacienti, kteří vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci.

15) Užívání biotinu (tj. vitamínu B7) nebo doplňků obsahujících biotin vyšší než denní adekvátní příjem 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Poznámka: Subjekty, které přejdou z vysoké dávky na dávku 30 µg/den nebo méně, jsou způsobilé pro vstup do studie.) 16) Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo HIV-2. Výjimka: způsobilí jsou jedinci s dobře kontrolovaným HIV (např. CD4 >350/mm3 a nedetekovatelnou virovou náloží).