Dicaprato oral AMXT 1501 en combinación con DFMO

Criterios de inclusión de pacientes

Las personas elegibles para participar en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Comprender y firmar el formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) por escrito y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
2. Los participantes deben tener ≥18 años de edad.
3. El paciente puede tomar medicamentos orales.
4. Enfermedad documentada histológica o citológicamente, con la excepción de pacientes con cánceres que no son biopsiados pero donde hay evidencia radiológica de enfermedad documentada.
5. Tumor sólido irresecable, localmente avanzado o metastásico para el cual no se reconoce una terapia estándar o para el cual la terapia estándar ha fallado.
6. Tiene una enfermedad evaluable o medible según los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 o los criterios mRECIST para mesotelioma pleural (Apéndice 2).
7. El tejido tumoral y/o el tejido de archivo, idealmente del bloque de diagnóstico original o de la biopsia más reciente del paciente, debe ubicarse con planes para enviarse al centro del estudio o estar disponible antes de la primera dosis de la terapia del estudio y disponible para el análisis de biomarcadores. Las muestras de biopsia de archivo solo se requieren para los pacientes inscritos en la Parte 1 o 2.
8. Estado funcional de 0 o 1 en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice 1).
9. Agudeza auditiva normal: definida como un audiograma normal relacionado con la edad.

10. Debe tener una función renal/hepática y de médula ósea adecuada en las visitas de selección y de referencia, definidas como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.
    2. Plaquetas ≥100×109/L, sin transfusión dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL, sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio.
    4. Tiempo de tromboplastina parcial activado/tiempo de tromboplastina parcial (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5 × LSN).
    6. Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido en los que se permite ≤3×LSN). La confirmación del diagnóstico de Gilbert requiere valores elevados de bilirrubina no conjugada (indirecta); hemograma completo en los últimos 12 meses, frotis de sangre y recuento de reticulocitos normales; aminotransferasas y fosfatasa alcalina (ALK) normales en los últimos 12 meses.
    7. El paciente es clínicamente eutiroideo.
    8. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina sérica por encima de 1,5 × LSN.
    9. Cualquier anormalidad de laboratorio de Grado 3 o superior debe ser discutida y aprobada por el Monitor Médico antes de la inscripción (incluso si no se considera clínicamente significativa);
11. Cumplimiento del paciente y proximidad geográfica (según lo determine el PI) que permitan un adecuado seguimiento.
12. Tanto los pacientes masculinos como femeninos deben estar dispuestos a dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte la Sección 9.7.3) antes del ingreso al estudio, durante el tratamiento y al menos 3 meses después.

13. El paciente con DIPG debe:

    a) Tener ≥12 años de edad y >40 kg de peso. b) Tener enfermedad documentada radiológicamente: i. Los pacientes con DIPG refractario o progresivo, definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de al menos 2/3 de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.

    ii. Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplan con los criterios radiográficos o que no se consideren DIPG típicos serán elegibles si los tumores han sido sometidos a una biopsia y se ha demostrado que son gliomas de alto grado (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma H3K27M mutante DMG).

    c) Tener una enfermedad evaluable o medible mediante criterios de imágenes por resonancia magnética (IRM) (Cooney et al., 2020).

    d) Puntaje de desempeño: i. Pacientes >16 años, puntuación de Karnofsky ≥50% (Apéndice 5). ii. Pacientes >12 y ≤16 años, Lansky ≥50% (Apéndice 6). Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

    e) Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior: i. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se ha recibido antes nitrosourea).

    ii. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.

    iii. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

    IV. Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores

    v. Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido >21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo y la toxicidad relacionada con la terapia con anticuerpos debe recuperarse a Grado ≤1.

    vi. Radioterapia: los pacientes deben haber recibido su última fracción de irradiación craneoespinal o focal > 4 semanas antes de la inscripción.

    vii. Trasplante de células madre: los pacientes deben tener ≥3 meses desde el trasplante autólogo de células madre. Los pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre o un trasplante de órganos sólidos no son elegibles para el estudio.

    Criterios de exclusión de pacientes

    Las personas serán excluidas de la participación en el estudio si:

1) Tiene un trastorno convulsivo donde ha ocurrido >1 convulsión en el último año. 2) Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., anomalías significativas de la conducción cardíaca, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, arritmia cardíaca o angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o mayor según la Asociación del Corazón de Nueva York, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, insuficiencia cardíaca periférica de grado 2 o mayor). enfermedad vascular o antecedentes de accidente cerebrovascular [CVA]) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

3) Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del Investigador, sea clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QTcF de detección >480 ms. En el caso de que un solo QTcF sea >480 ms, el paciente podrá inscribirse si el QTcF medio de los 3 ECG es <480 ms. Para pacientes con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS >120 ms), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTcF con la aprobación del Patrocinador. El JTc debe ser <340 ms si se utiliza JTc en lugar de QTcF. Se excluyen los pacientes con retraso intraventricular debido a un bloqueo de rama izquierda del haz de His. Nota: la prolongación de QTcF debido a un marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal.

4) Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (extirpadas quirúrgicamente o irradiadas) y estables son elegibles siempre que el tratamiento se haya realizado al menos 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y una tomografía computarizada (TC) cerebral inicial con contraste o resonancia magnética dentro de las 2 semanas posteriores al inicio. del fármaco del estudio es negativo para nuevas metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales estables no deben requerir terapia con corticosteroides.

5) Someterse a una cirugía mayor, que no sea una cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.

6) Tener infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas que requieran terapia sistémica.

7) Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero "negativa" dentro de la semana anterior al tratamiento.

a) Mujeres no OCBP definidas como cualquiera de las siguientes: i. Posmenopáusicas con >1 año desde la última menstruación y:

1. Si es menor de 65 años, con una hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL.
2. Si es mayor de 65 años y no está en tratamiento hormonal sustitutivo (TRH), con FSH > 30 mUI/mL.
3. Si es mayor de 65 años y está en TRH, el requisito de FSH no se aplica. Se permitirán mujeres posmenopáusicas en TRH si el tratamiento es estable durante al menos 6 meses antes de la dosificación de los fármacos del estudio.
4. Documentación médica escrita de haber sido esterilizado (p. histerectomía, ooforectomía doble, salpingectomía bilateral) con el procedimiento realizado al menos 6 meses antes de la dosificación del fármaco del estudio. Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente.
5. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

8) Haber recibido tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). Es posible que los pacientes no tengan ninguna toxicidad no resuelta > Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior, excepto las toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan (es decir, neuropatía periférica, alopecia, etc.). Se permiten pacientes que tienen un requerimiento continuo de terapia de reemplazo de tiroides por exposición previa a un inhibidor de punto de control pero que son clínicamente eutiroideos.

9) Tener falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.

10) Enfermedad hepática activa actual por cualquier causa, incluida la hepatitis A (inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A positiva), hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB] positivo) o hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo, confirmado por el ácido ribonucleico del VHC). Los sujetos con VHC con virus indetectable después del tratamiento son elegibles. Los sujetos con antecedentes de VHB son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para el ADN del VHB es negativa. Tenga en cuenta que los niveles elevados de biotina pueden interferir con las pruebas de serología viral.

11) Tener una enfermedad grave no maligna que a juicio del Investigador y/o del Monitor Médico, pueda comprometer los objetivos del protocolo.

12) Pacientes que estén recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación o que hayan recibido un agente en investigación en los últimos 28 días.

13) Enfermedad o procedimiento gastrointestinal conocido que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluida la incapacidad para tragar cápsulas enteras o condiciones que puedan interferir con la absorción. Se debe contactar al Monitor Médico para cualquier pregunta relacionada con este criterio de exclusión.

14) Pacientes que hayan mostrado reacciones alérgicas a un compuesto estructural, agente biológico o formulación similar.

15) Uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina por encima de la ingesta diaria adecuada de 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Nota: los sujetos que cambian de una dosis alta a una dosis de 30 µg/día o menos son elegibles para participar en el estudio). 16) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o VIH-2. Excepción: los sujetos con VIH bien controlado (p. ej., CD4 >350/mm3 y carga viral indetectable) son elegibles.