Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombination med DFMO

Patientinklusionskriterier

Personer, der er berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Forstå og underskriv den skriftlige Institutionelle Review Board (IRB)-godkendt informeret samtykkeformular og vær villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
2. Deltagerne skal være ≥18 år.
3. Patienten er i stand til at tage oral medicin.
4. Histologisk eller cytologisk dokumenteret sygdom, med undtagelse af patienter med kræftsygdomme, der ikke er biopsieret, men hvor der er radiologiske tegn på dokumenteret sygdom.
5. Ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvilken der ikke er anerkendt standardbehandling, eller for hvilken standardbehandling har fejlet.
6. Har evaluerbar eller målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1-kriterier eller mRECIST-kriterier for pleural mesotheliom (bilag 2).
7. Tumorvæv og/eller arkivvæv, ideelt set fra den oprindelige diagnostiske blok eller patientens seneste biopsi, skal lokaliseres med planer, der skal videresendes til undersøgelsescentret eller gøres tilgængeligt før den første dosis af undersøgelsesterapi og er tilgængelige for biomarkøranalyse. Arkivbiopsiprøver er kun påkrævet for patienter, der er tilmeldt del 1 eller 2.
8. Ydeevnestatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen (bilag 1).
9. Normal auditiv skarphed: defineret som et normalt aldersrelateret audiogram.

10. Skal have tilstrækkelig knoglemarv og nyre-/leverfunktion ved screening og baseline besøg, defineret som:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 7 dage før laboratorievurderingen.
    2. Blodplade ≥100×109/L, uden transfusion inden for 7 dage før laboratorievurderingen.
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL, uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorievurderingen.
    4. Aktiveret partiel tromboplastintid/partiel tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (hvis levermetastaser er til stede, er ≤5×ULN tilladt).
    6. Total serumbilirubin ≤1,5×ULN, (undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, hvor ≤3×ULN er tilladt). Bekræftelse af Gilberts diagnose kræver forhøjede ukonjugerede (indirekte) bilirubinværdier; normal fuldstændig blodtælling i de foregående 12 måneder, blodudstrygning og retikulocyttal; normale aminotransferaser og alkalisk fosfatase (ALK) i de foregående 12 måneder.
    7. Patienten er klinisk euthyroid.
    8. Nyre: Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73m2 til patienter med serumkreatininniveauer over 1,5×ULN.
    9. Enhver grad 3 eller højere laboratorieabnormiteter bør diskuteres og godkendes af den medicinske monitor før tilmelding (selvom hvis det ikke anses for at være klinisk signifikant);
11. Patientcompliance og geografisk nærhed (som bestemt af PI), der tillader tilstrækkelig opfølgning.
12. Både mandlige og kvindelige patienter skal være villige til at give samtykke til at bruge højeffektiv prævention (se afsnit 9.7.3) før studiestart, under behandling og mindst 3 måneder derefter.

13. Patient med DIPG skal:

    a) Være ≥12 år og >40 kg i vægt. b) Har radiologisk dokumenteret sygdom: i. Patient med refraktær eller progressiv DIPG, defineret som tumorer med et pontinalt epicenter og diffus involvering af mindst 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.

    ii. Patienter med hjernestammetumorer, der ikke opfylder radiografiske kriterier eller ikke anses for at være typiske DIPG, vil være berettigede, hvis tumorerne er blevet biopsieret og vist sig at være højgradige gliomer (såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom H3K27M mutant DMG).

    c) Har evaluerbar eller målbar sygdom ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kriterier (Cooney et al., 2020).

    d) Præstationsscore: i. Patienter >16 år, Karnofsky score ≥50 % (bilag 5). ii. Patienter >12 og ≤16 år, Lansky ≥50 % (bilag 6). Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

    e) Patienter skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft: i. Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea).

    ii. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.

    iii. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.

    iv. Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner.

    v. Monoklonale antistoffer: >21 dage skal være forløbet fra infusionen af ​​sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til antistofterapi skal genfindes til grad ≤1.

    vi. Strålebehandling: Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af kraniospinal eller fokal bestråling >4 uger før indskrivning.

    vii. Stamcelletransplantation: Patienter skal være ≥3 måneder siden autolog stamcelletransplantation. Patienter, der modtog allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation, er ikke kvalificerede til undersøgelse.

    Patientudelukkelseskriterier

    Enkeltpersoner vil blive udelukket fra studiedeltagelse, hvis de:

1) Har en anfaldslidelse, hvor >1 anfald er opstået inden for det sidste år. 2) Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikante hjerteledningsabnormiteter, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association Grad 3 eller højere kongestiv hjertesvigt, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller højere grad 2) vaskulær sygdom eller anamnese med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) inden for 6 måneder efter tilmelding.

3) Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som efter investigators mening er klinisk meningsfuldt. Screening QTcF-interval >480 ms er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTcF er >480 ms, kan patienten tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTcF for de 3 EKG'er er <480 ms. For patienter med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval >120 ms) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTcF med sponsorgodkendelse. JTc skal være <340 ms, hvis JTc bruges i stedet for QTcF. Patienter med en intraventrikulær forsinkelse på grund af en venstre grenblok er udelukket. Bemærk: QTcF-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal.

4) Patient med behandlede (kirurgisk udskåret eller bestrålede) og stabile hjernemetastaser er berettigede, så længe behandlingen var mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet og baseline hjernecomputertomografi (CT) med kontrast eller MR inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er negativt for nye hjernemetastaser. Patienter med stabile hjernemetastaser må ikke have behov for behandling med kortikosteroider.

5) Få en større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 4 uger før dag 1.

6) Har aktive, bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi.

7) Kvinder, der er gravide eller ammende. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en "negativ" serumgraviditetstest inden for 1 uge før behandling.

a) Kvinder ikke OCBP defineret som nogen af ​​følgende: i. Postmenopausal med >1 år siden sidste menstruation og:

1. Hvis yngre end 65 år, med et follikelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Hvis ældre end 65 år og ikke er i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), med en FSH >30 mIU/ml.
3. Hvis ældre end 65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke gældende. Postmenopausale kvinder på HRT vil blive tilladt, hvis behandlingen er stabil i mindst 6 måneder før dosering af forsøgslægemidler.
4. Skriftlig medicinsk dokumentation for at være steriliseret (f. hysterektomi, dobbelt ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren udført mindst 6 måneder før dosering af forsøgslægemidler. Bemærk: Tubal ligering betragtes ikke som en form for permanent sterilisering.
5. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

8) Har gennemgået behandling med strålebehandling, kirurgi, kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger før studiestart (6 uger for nitrosourea eller Mitomycin C). Patienter har muligvis heller ikke nogen uafklaret toksicitet > Grad 1 fra tidligere anticancerbehandling, bortset fra stabile kroniske toksiciteter, som ikke forventes at forsvinde (dvs. perifer neuropati, alopeci osv.). Patienter, der har et løbende behov for thyreoidea-substitutionsterapi fra tidligere eksponering for en checkpoint-hæmmer, men som er klinisk euthyroid, er tilladt.

9) Har en uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.

10) Aktuel aktiv leversygdom af enhver årsag, herunder hepatitis A (hepatitis A virus immunoglobulin M positiv), hepatitis B (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen positiv) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof positiv, bekræftet af HCV-ribonukleinsyre). Personer med HCV med upåviselig virus efter behandling er kvalificerede. Forsøgspersoner med en tidligere historie med HBV er kvalificerede, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) for HBV-DNA er negativ. Bemærk, at forhøjede niveauer af biotin kan interferere med viral serologisk testning.

11) Har en alvorlig ikke-malign sygdom, som efter investigator og/eller lægemonitors mening kan kompromittere protokolmål.

12) Patienter, der i øjeblikket modtager et andet forsøgsmiddel, eller som har modtaget et forsøgsmiddel inden for de sidste 28 dage.

13) Kendt gastrointestinal sygdom eller procedure, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, herunder manglende evne til at sluge hele kapsler eller tilstande, der kan interferere med absorptionen. Lægemonitoren bør kontaktes for spørgsmål vedrørende dette udelukkelseskriterium.

14) Patienter, der har udvist allergiske reaktioner over for en lignende strukturel forbindelse, biologisk agens eller formulering.

15) Brug af biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskud, der indeholder biotin højere end det daglige tilstrækkelige indtag på 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Bemærk: Forsøgspersoner, der skifter fra en høj dosis til en dosis på 30 µg/dag eller mindre, er berettiget til at deltage i undersøgelsen.) 16) Infektion med humant immundefektvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Undtagelse: forsøgspersoner med velkontrolleret HIV (f.eks. CD4 >350/mm3 og upåviselig viral belastning) er kvalificerede.