Oraal AMXT 1501 Dicapraat in combinatie met DFMO

Criteria voor patiëntopname

Personen die in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Begrijp en onderteken het door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming en wees bereid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures.
2. Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn.
3. Patiënt kan orale medicatie innemen.
4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde ziekte, met uitzondering van patiënten met kankers waarvoor geen biopsie is uitgevoerd, maar waarbij er radiologisch bewijs is van gedocumenteerde ziekte.
5. Inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor waarvoor geen standaardtherapie is erkend of waarvoor standaardtherapie heeft gefaald.
6. Heeft evalueerbare of meetbare ziekte op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria of mRECIST-criteria voor pleuraal mesothelioom (bijlage 2).
7. Tumorweefsel en/of weefsel uit het archief, idealiter van het oorspronkelijke diagnostische blok of de meest recente biopsie van de patiënt, moet worden gelokaliseerd met plannen die moeten worden doorgestuurd naar het onderzoekscentrum of beschikbaar moeten worden gesteld voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie en beschikbaar moeten zijn voor biomarkeranalyse. Gearchiveerde biopsiemonsters zijn alleen vereist voor patiënten die zijn ingeschreven in Deel 1 of 2.
8. Prestatiestatus van 0 of 1 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (bijlage 1).
9. Normale gehoorscherpte: gedefinieerd als een normaal leeftijdsgebonden audiogram.

10. Moet een adequate beenmerg- en nier-/leverfunctie hebben bij de screening- en basisbezoeken, gedefinieerd als:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumbeoordeling.
    2. Bloedplaatjes ≥100×109/L, zonder transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek.
    3. Hemoglobine ≥9 g/dL, zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek.
    4. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd/partiële tromboplastinetijd (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5×ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5×ULN toegestaan).
    6. Totaal serumbilirubine ≤1,5×ULN (behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert bij wie ≤3×ULN is toegestaan). Bevestiging van de diagnose van Gilbert vereist verhoogde ongeconjugeerde (indirecte) bilirubinewaarden; normaal volledig bloedbeeld in de afgelopen 12 maanden, bloeduitstrijkje en aantal reticulocyten; normale aminotransferasen en alkalische fosfatase (ALK) in de afgelopen 12 maanden.
    7. De patiënt is klinisch euthyroïd.
    8. Nier: serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met serumcreatininewaarden boven 1,5 x ULN.
    9. Alle laboratoriumafwijkingen van Graad 3 of hoger moeten voorafgaand aan de inschrijving worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor (zelfs als ze niet als klinisch significant worden beschouwd);
11. Patiëntcompliantie en geografische nabijheid (zoals bepaald door de PI) die een adequate follow-up mogelijk maken.
12. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten bereid zijn om in te stemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (zie rubriek 9.7.3). voorafgaand aan deelname aan de studie, tijdens de behandeling en ten minste 3 maanden daarna.

13. Patiënt met DIPG moet:

    a) ≥12 jaar oud zijn en >40 kg wegen. b) Radiologisch gedocumenteerde ziekte hebben: i. Patiënten met refractaire of progressieve DIPG, gedefinieerd als tumoren met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.

    ii. Patiënten met hersenstamtumoren die niet voldoen aan radiografische criteria of die niet als typische DIPG worden beschouwd, komen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en is aangetoond dat het om hoogwaardige gliomen gaat (zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom H3K27M mutant DMG).

    c) Een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens criteria voor magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (Cooney et al., 2020).

    d) Prestatiescore: i. Patiënten >16 jaar, Karnofsky-score ≥50% (bijlage 5). ii. Patiënten >12 en ≤16 jaar, Lansky ≥50% (bijlage 6). Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

    e) Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere kankerbestrijdende chemotherapie: i. Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).

    ii. Hematopoietische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor.

    iii. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

    iv. Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.

    v. Monoklonale antilichamen: er moeten meer dan 21 dagen zijn verstreken sinds de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan antilichaamtherapie moet hersteld zijn tot graad ≤1.

    vi. Bestralingstherapie: Patiënten moeten hun laatste fractie van craniospinale of focale bestraling hebben gehad >4 weken voorafgaand aan inschrijving.

    vii. Stamceltransplantatie: patiënten moeten ≥3 maanden geleden zijn sinds autologe stamceltransplantatie. Patiënten die een allogene stamceltransplantatie of een solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking voor onderzoek.

    Criteria voor uitsluiting van patiënten

    Individuen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze:

1) U heeft een epileptische aandoening waarbij er in het afgelopen jaar >1 epileptische aanval is opgetreden. 2) Een klinisch significante cardiovasculaire aandoening hebben (bijv. significante cardiale geleidingsstoornissen, ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, hartritmestoornissen of instabiele angina pectoris, congestief hartfalen van graad 3 of hoger van de New York Heart Association, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, perifere graad 2 of hoger). vaatziekte of een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident [CVA]) binnen 6 maanden na inschrijving.

3) Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening QTcF-interval >480 ms is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTcF >480 ms is, kan de patiënt worden ingeschreven als de gemiddelde QTcF voor de 3 ECG's <480 ms is. Voor patiënten met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval >120 ms) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van de QTcF met goedkeuring van de sponsor. De JTc moet <340 ms zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTcF. Patiënten met een intraventriculaire vertraging als gevolg van een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten. Opmerking: QTcF-verlenging als gevolg van een pacemaker kan optreden als de JTc normaal is.

4) Patiënt met behandelde (chirurgisch weggesneden of bestraalde) en stabiele hersenmetastasen komen in aanmerking zolang de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel was en baseline hersencomputertomografie (CT) met contrast of MRI binnen 2 weken na start van het onderzoeksgeneesmiddel is negatief voor nieuwe hersenmetastasen. Patiënten met stabiele hersenmetastasen mogen geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben.

5) Onderga een grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1.

6) Actieve, bacteriële, virale of schimmelinfecties hebben die systemische therapie vereisen.

7) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 1 week voorafgaand aan de behandeling een "negatieve" serumzwangerschapstest ondergaan.

a) Vrouwen zonder OCBP gedefinieerd als een van de volgende: i. Postmenopauzaal met >1 jaar sinds laatste menstruatie en:

1. Indien jonger dan 65 jaar, met een follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 mIE/ml.
2. Als u ouder bent dan 65 jaar en geen hormoonvervangende therapie (HST) gebruikt, met een FSH >30 mIE/ml.
3. Als u ouder bent dan 65 jaar en HST gebruikt, is de FSH-vereiste niet van toepassing. Postmenopauzale vrouwen die HST krijgen, zijn toegestaan ​​als de behandeling stabiel is gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de dosering van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
4. Schriftelijke medische documentatie van sterilisatie (bijv. hysterectomie, dubbele ovariëctomie, bilaterale salpingectomie) waarbij de procedure ten minste 6 maanden voorafgaand aan de dosering van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) is uitgevoerd. Opmerking: afbinden van de eileiders wordt niet beschouwd als een vorm van permanente sterilisatie.
5. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

8) Een behandeling met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of immunotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Patiënten hebben mogelijk ook geen onopgeloste toxiciteit >Graad 1 van eerdere antikankertherapie, behalve stabiele chronische toxiciteiten die naar verwachting niet zullen verdwijnen (d.w.z. perifere neuropathie, alopecia enz.). Patiënten die een voortdurende behoefte aan schildkliervervangende therapie hebben vanwege eerdere blootstelling aan een checkpoint-remmer, maar die klinisch euthyroïde zijn, zijn toegestaan.

9) De onwil of het onvermogen hebben om te voldoen aan de procedures die in dit protocol worden vereist.

10) Huidige actieve leverziekte door welke oorzaak dan ook, waaronder hepatitis A (hepatitis A-virus immunoglobuline M-positief), hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV] oppervlakte-antigeen positief) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief, bevestigd door HCV-ribonucleïnezuur). Proefpersonen met HCV met een ondetecteerbaar virus na behandeling komen in aanmerking. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van HBV komen in aanmerking als de kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) voor HBV-DNA negatief is. Merk op dat verhoogde niveaus van biotine de virale serologische testen kunnen verstoren.

11) Een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte hebben die naar de mening van de onderzoeker en/of de medische toezichthouder de doelstellingen van het protocol in gevaar kan brengen.

12) Patiënten die momenteel een ander onderzoeksmiddel krijgen of die in de afgelopen 28 dagen een onderzoeksmiddel hebben gekregen.

13) Bekende gastro-intestinale ziekte of procedure die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren, waaronder het onvermogen om hele capsules door te slikken of aandoeningen die de absorptie kunnen verstoren. Voor vragen over dit uitsluitingscriterium dient contact opgenomen te worden met de Medische Monitor.

14) Patiënten die allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding, biologisch middel of formulering.

15) Gebruik van biotine (d.w.z. vitamine B7) of supplementen die biotine bevatten hoger dan de dagelijkse adequate inname van 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Opmerking: proefpersonen die overschakelen van een hoge dosis naar een dosis van 30 µg/dag of minder komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.) 16) Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 of HIV-2. Uitzondering: proefpersonen met goed gecontroleerd hiv (bijv. CD4 >350/mm3 en niet-detecteerbare virale lading) komen in aanmerking.