Orales AMXT 1501 Dicaprat in Kombination mit DFMO

Patienteneinschlusskriterien

Personen, die zur Teilnahme an dieser Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Verstehen und unterschreiben Sie das schriftliche, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einwilligungsformular und seien Sie bereit, alle Studienverfahren einzuhalten.
2. Die Teilnehmer müssen ≥18 Jahre alt sein.
3. Der Patient kann orale Medikamente einnehmen.
4. Histologisch oder zytologisch dokumentierte Erkrankung, mit Ausnahme von Patienten mit Krebserkrankungen, die nicht biopsiert wurden, bei denen jedoch radiologische Hinweise auf eine dokumentierte Erkrankung vorliegen.
5. Nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, für den keine Standardtherapie anerkannt ist oder für den die Standardtherapie versagt hat.
6. Hat eine auswertbare oder messbare Krankheit durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien oder mRECIST-Kriterien für Pleuramesotheliom (Anhang 2).
7. Tumorgewebe und/oder Archivgewebe, idealerweise aus dem ursprünglichen diagnostischen Block oder der letzten Biopsie des Patienten, muss mit Plänen lokalisiert werden, die an das Studienzentrum weitergeleitet oder vor der ersten Dosis der Studientherapie zur Verfügung gestellt und für die Biomarkeranalyse zur Verfügung gestellt werden. Biopsieproben aus dem Archiv sind nur für Patienten erforderlich, die in Teil 1 oder 2 aufgenommen wurden.
8. Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang 1).
9. Normale Hörschärfe: definiert als normales altersbedingtes Audiogramm.

10. Muss bei den Screening- und Baseline-Besuchen über eine ausreichende Knochenmark- und Nieren- / Leberfunktion verfügen, definiert als:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbewertung.
    2. Blutplättchen ≥100×109/l, ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbeurteilung.
    3. Hämoglobin ≥9 g/dL, ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbeurteilung.
    4. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/partielle Thromboplastinzeit (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 5 × ULN zulässig).
    6. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, bei denen ≤ 3 × ULN zulässig ist). Zur Bestätigung von Gilberts Diagnose sind erhöhte unkonjugierte (indirekte) Bilirubinwerte erforderlich; normales vollständiges Blutbild in den letzten 12 Monaten, Blutausstrich und Retikulozytenzahl; normale Aminotransferasen und alkalische Phosphatase (ALK) in den letzten 12 Monaten.
    7. Der Patient ist klinisch euthyreot.
    8. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln über 1,5 × ULN.
    9. Laboranomalien vom Grad 3 oder höher sollten vor der Aufnahme vom Medical Monitor besprochen und genehmigt werden (selbst wenn sie nicht als klinisch signifikant erachtet werden);
11. Patienten-Compliance und geografische Nähe (wie vom PI bestimmt), die eine angemessene Nachsorge ermöglichen.
12. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen bereit sein, der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zuzustimmen (siehe Abschnitt 9.7.3). vor Studieneintritt, während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach.

13. Patienten mit DIPG müssen:

    a) ≥ 12 Jahre alt und > 40 kg schwer sein. b) eine radiologisch dokumentierte Krankheit haben: i. Patienten mit refraktärem oder progressivem DIPG, definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mindestens 2/3 der Brücke, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.

    ii. Patienten mit Hirnstammtumoren, die die röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische DIPG angesehen werden, sind förderfähig, wenn die Tumoren biopsiert wurden und sich als hochgradige Gliome erwiesen haben (z. B. anaplastisches Astrozytom, Glioblastom H3K27M-Mutante DMG).

    c) Eine auswertbare oder messbare Erkrankung anhand der Kriterien der Magnetresonanztomographie (MRT) aufweisen (Cooney et al., 2020).

    d) Leistungsnote: i. Patienten > 16 Jahre, Karnofsky-Score ≥ 50 % (Anhang 5). ii. Patienten > 12 und ≤ 16 Jahre, Lansky ≥ 50 % (Anhang 6). Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

    e) Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Chemotherapien erholt haben: i. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).

    ii. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor.

    iii. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.

    iv. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.

    v. Monoklonale Antikörper: >21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die mit der Antikörpertherapie verbundene Toxizität muss auf Grad ≤1 zurückgegangen sein.

    vi. Strahlentherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion der kraniospinalen oder fokalen Bestrahlung > 4 Wochen vor der Aufnahme erhalten haben.

    vii. Stammzelltransplantation: Seit der autologen Stammzelltransplantation müssen die Patienten ≥ 3 Monate alt sein. Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation oder eine Transplantation solider Organe erhalten haben, sind für die Studie nicht geeignet.

    Ausschlusskriterien für Patienten

    Personen werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie:

1) Anfallsleiden haben, bei dem innerhalb des letzten Jahres >1 Anfall aufgetreten ist. 2) Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben (z. B. signifikante Herzleitungsstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, peripherer Grad 2 oder höher). Gefäßerkrankung oder Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls [CVA]) innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung.

3) Geschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Meinung des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist. Das Screening eines QTcF-Intervalls > 480 ms ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTcF > 480 ms beträgt, kann der Patient aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTcF für die 3 EKGs < 480 ms beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 ms) kann mit Genehmigung des Sponsors das JTc-Intervall anstelle des QTcF verwendet werden. Der JTc muss < 340 ms sein, wenn JTc anstelle von QTcF verwendet wird. Patienten mit einer intraventrikulären Verzögerung aufgrund eines Linksschenkelblocks sind ausgeschlossen. Hinweis: Eine QTcF-Verlängerung aufgrund eines Schrittmachers kann auftreten, wenn JTc normal ist.

4) Patienten mit behandelten (chirurgisch entfernten oder bestrahlten) und stabilen Hirnmetastasen sind förderfähig, solange die Behandlung mindestens 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments und einer Computertomographie (CT) des Gehirns (CT) mit Kontrastmittel oder MRT innerhalb von 2 Wochen nach Beginn durchgeführt wurde des Studienmedikaments ist negativ für neue Hirnmetastasen. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen dürfen keine Therapie mit Kortikosteroiden benötigen.

5) Sich innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 einer größeren Operation als einer diagnostischen Operation unterziehen.

6) Haben Sie aktive, bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.

7) Frauen, die schwanger sind oder stillen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung einen „negativen“ Schwangerschaftstest im Serum haben.

a) Frauen nicht OCBP definiert als eine der folgenden Personen: i. Postmenopausal mit >1 Jahr seit letzter Menstruation und:

1. Wenn Sie jünger als 65 Jahre sind, mit einem follikelstimulierenden Hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
2. Wenn Sie älter als 65 Jahre sind und keine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, mit einem FSH > 30 mIU/ml.
3. Wenn Sie älter als 65 Jahre sind und HRT erhalten, gilt die FSH-Anforderung nicht. Postmenopausale Frauen mit HRT sind zugelassen, wenn die Behandlung mindestens 6 Monate vor der Dosierung des/der Studienmedikaments/e stabil ist.
4. Schriftliche ärztliche Dokumentation der Sterilisation (z. Hysterektomie, doppelte Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie), wobei das Verfahren mindestens 6 Monate vor der Verabreichung der Studienmedikation(en) durchgeführt wurde. Hinweis: Die Tubenligatur gilt nicht als Form der dauerhaften Sterilisation.
5. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

8) Wurde innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) einer Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Immuntherapie unterzogen. Die Patienten dürfen auch keine ungelöste Toxizität >Grad 1 von einer früheren Krebstherapie haben, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten, von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (d. h. periphere Neuropathie, Haarausfall etc.). Patienten, die aufgrund einer vorherigen Exposition gegenüber einem Checkpoint-Inhibitor einen anhaltenden Bedarf an einer Schilddrüsenersatztherapie haben, aber klinisch euthyreot sind, sind zugelassen.

9) Sie sind nicht bereit oder nicht in der Lage, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.

10) Aktuelle aktive Lebererkrankung jeglicher Ursache, einschließlich Hepatitis A (Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin-M-positiv), Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv, bestätigt durch HCV-Ribonukleinsäure). Probanden mit HCV mit nicht nachweisbarem Virus nach der Behandlung sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von HBV sind teilnahmeberechtigt, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HBV-DNA negativ ist. Beachten Sie, dass erhöhte Biotinspiegel virale serologische Tests beeinträchtigen können.

11) Haben Sie eine schwere nicht-maligne Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers und / oder des medizinischen Monitors die Protokollziele beeinträchtigen könnte.

12) Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten oder die innerhalb der letzten 28 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben.

13) Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder -Verfahren, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich der Unfähigkeit, ganze Kapseln zu schlucken, oder Zustände, die die Absorption beeinträchtigen können. Bei Fragen zu diesem Ausschlusskriterium sollte der Medical Monitor kontaktiert werden.

14) Patienten, die allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, ein biologisches Mittel oder eine Formulierung gezeigt haben.

15) Verwendung von Biotin (d. h. Vitamin B7) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die Biotin enthalten, die höher sind als die tägliche angemessene Aufnahme von 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Hinweis: Probanden, die von einer hohen Dosis auf eine Dosis von 30 µg/Tag oder weniger umgestellt werden, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet.) 16) Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV)-1 oder HIV-2. Ausnahme: Patienten mit gut kontrolliertem HIV (z. B. CD4 > 350/mm3 und nicht nachweisbare Viruslast) sind teilnahmeberechtigt.