Пероральный дикапрат AMXT 1501 в сочетании с DFMO

Критерии включения пациентов

Лица, имеющие право участвовать в этом исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Понять и подписать письменную форму информированного согласия, одобренную Институциональным наблюдательным советом (IRB), и быть готовым соблюдать все процедуры исследования.
2. Участники должны быть старше 18 лет.
3. Пациент может принимать пероральные препараты.
4. Заболевание, подтвержденное гистологически или цитологически, за исключением пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых не проводилась биопсия, но у которых имеются рентгенологические признаки документально подтвержденного заболевания.
5. Нерезектабельная, местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, для которой стандартная терапия не признана или стандартная терапия оказалась неэффективной.
6. Имеет поддающееся оценке или измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 или критериям mRECIST для мезотелиомы плевры (Приложение 2).
7. Опухолевая ткань и/или архивная ткань, в идеале из исходного диагностического блока или самой последней биопсии пациента, должны быть обнаружены с планами направления в исследовательский центр или быть доступными до первой дозы исследуемой терапии и доступными для анализа биомаркеров. Архивные образцы биопсии требуются только для пациентов, включенных в Части 1 или 2.
8. Состояние эффективности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Приложение 1).
9. Нормальная острота слуха: определяется как нормальная возрастная аудиограмма.

10. Должен быть адекватный костный мозг и почечная/печеночная функция при скрининге и исходных посещениях, определяемые как:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 7 дней до лабораторной оценки.
    2. Тромбоциты ≥100×109/л, без переливания в течение 7 дней до лабораторной оценки.
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до лабораторной оценки.
    4. Активированное частичное тромбопластиновое время/частичное тромбопластиновое время (аЧТВ/ЧТВ) ≤1,5×ВГН.
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (при наличии метастазов в печени допускается ≤5×ВГН).
    6. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН (за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, у которых допускается ≤3×ВГН). Для подтверждения диагноза Гилберта требуется повышенный уровень неконъюгированного (непрямого) билирубина; нормальный общий анализ крови за предыдущие 12 месяцев, мазок крови и количество ретикулоцитов; нормальные аминотрансферазы и щелочная фосфатаза (ALK) в предыдущие 12 месяцев.
    7. Клинически пациент находится в эутиреоидном состоянии.
    8. Почки: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке выше 1,5 × ВГН.
    9. Любые отклонения лабораторных показателей степени 3 или выше должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем до регистрации (даже если они не считаются клинически значимыми);
11. Соблюдение пациентом режима лечения и географическая близость (согласно определению PI), обеспечивающие адекватное последующее наблюдение.
12. Как мужчины, так и женщины должны быть готовы дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции (см. раздел 9.7.3). до включения в исследование, во время лечения и не менее 3 месяцев после него.

13. Пациент с DIPG должен:

    а) Быть старше 12 лет и иметь вес >40 кг. б) Иметь рентгенологически подтвержденное заболевание: i. Пациенты с рефрактерной или прогрессирующей DIPG, определяемой как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением не менее 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.

    II. Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют рентгенологическим критериям или не считаются типичными DIPG, будут иметь право на участие, если опухоли были подвергнуты биопсии и доказано, что они являются глиомами высокой степени злокачественности (такими как анапластическая астроцитома, глиобластома H3K27M, мутантная DMG).

    c) Наличие заболевания, поддающегося оценке или измерению по критериям магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Cooney et al., 2020).

    г) Оценка производительности: i. Пациенты старше 16 лет, оценка по шкале Карновского ≥50% (Приложение 5). II. Пациенты >12 и ≤16 лет, Lansky ≥50% (Приложение 6). Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

    д) Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии: i. Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).

    II. Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.

    III. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

    IV. Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины.

    v. Моноклональные антитела: должно пройти >21 дня с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени ≤1.

    ви. Лучевая терапия: пациенты должны были пройти последнюю фракцию краниоспинального или фокального облучения > 4 недель до включения в исследование.

    vii. Трансплантация стволовых клеток: Пациентам должно быть ≥3 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток или паренхиматозных органов, не имеют права на участие в исследовании.

    Критерии исключения пациентов

    Лица будут исключены из участия в исследовании, если они:

1) У вас судорожное расстройство, при котором за последний год произошло > 1 приступа. 2) Наличие клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания (например, значительные нарушения сердечной проводимости, неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда, сердечная аритмия или нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, периферическая степень 2 или выше). сосудистые заболевания или инсульт в анамнезе [CVA]) в течение 6 месяцев после зачисления.

3) Анамнез или наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, имеет клиническое значение. Скрининговый интервал QTcF >480 мс исключается. В случае, если один QTcF составляет >480 мс, пациент может быть зачислен, если средний QTcF для 3 ЭКГ составляет <480 мс. Для пациентов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 мс) с одобрения спонсора вместо интервала QTcF может использоваться интервал JTc. JTc должен быть <340 мс, если JTc используется вместо QTcF. Пациенты с внутрижелудочковой задержкой вследствие блокады левой ножки пучка Гиса исключаются. Примечание. Удлинение QTcF из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме.

4) Пациенты с пролеченными (хирургическим путем или облученными) и стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если лечение проводилось не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата и исходная компьютерная томография головного мозга (КТ) с контрастом или МРТ в течение 2 недель после начала исследуемого препарата является отрицательным в отношении новых метастазов в головной мозг. Пациентам со стабильными метастазами в головной мозг не требуется терапия кортикостероидами.

5) Перенести серьезную операцию, кроме диагностической, в течение 4 недель до 1-го дня.

6) Наличие активных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, требующих системной терапии.

7) Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь «отрицательный» сывороточный тест на беременность в течение 1 недели до лечения.

а) Женщины без OCBP, определяемые как любое из следующего: i. Постменопауза с >1 года с момента последней менструации и:

1. Если возраст моложе 65 лет, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл.
2. Если вы старше 65 лет и не проходите заместительную гормональную терапию (ЗГТ), уровень ФСГ >30 мМЕ/мл.
3. Если вы старше 65 лет и принимаете ЗГТ, требование ФСГ не применяется. Женщинам в постменопаузе на ЗГТ будет разрешено, если лечение будет стабильным в течение как минимум 6 месяцев до введения дозы исследуемого препарата (препаратов).
4. Письменная медицинская документация о стерилизации (например, гистерэктомия, двойная оофорэктомия, двусторонняя сальпингэктомия) с процедурой, выполненной не менее чем за 6 месяцев до введения дозы исследуемого препарата (препаратов). Примечание. Перевязка маточных труб не считается формой постоянной стерилизации.
5. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

8) прошли лучевую терапию, хирургическое вмешательство, химиотерапию или иммунотерапию в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С). Пациенты также могут не иметь какой-либо неразрешившейся токсичности >1 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением стабильной хронической токсичности, которая, как ожидается, не исчезнет (т. периферическая невропатия, алопеция и др.). Допускаются пациенты, у которых есть постоянная потребность в заместительной терапии щитовидной железы из-за предшествующего воздействия ингибитора контрольной точки, но которые клинически находятся в эутиреоидном состоянии.

9) Имеют нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе.

10) Текущее активное заболевание печени по любой причине, включая гепатит А (положительный результат на иммуноглобулин М вируса гепатита А), гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV]) или гепатит С (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С [HCV], подтвержденный рибонуклеиновой кислотой ВГС). Субъекты с ВГС с неопределяемым вирусом после лечения имеют право на участие. Субъекты с предшествующим анамнезом ВГВ имеют право на участие, если количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК ВГВ дает отрицательный результат. Обратите внимание, что повышенный уровень биотина может мешать серологическому тестированию на вирусы.

11) Наличие серьезного незлокачественного заболевания, которое, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, может поставить под угрозу цели протокола.

12) Пациенты, которые в настоящее время получают любой другой исследуемый препарат или получали исследуемый препарат в течение последних 28 дней.

13) Известное желудочно-кишечное заболевание или процедура, которые могут помешать всасыванию исследуемого препарата, включая неспособность проглатывать целые капсулы или состояния, которые могут препятствовать всасыванию. По любым вопросам, касающимся этого критерия исключения, следует обращаться к медицинскому монитору.

14) Пациенты, у которых наблюдались аллергические реакции на аналогичное структурное соединение, биологический агент или состав.

15) Использование биотина (например, витамина B7) или добавок, содержащих биотин в количестве, превышающем суточный адекватный уровень потребления 30 мкг (NIH-ODS, 2020). (Примечание: субъекты, которые переходят с высокой дозы на дозу 30 мкг/день или меньше, имеют право на участие в исследовании.) 16) Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 или ВИЧ-2. Исключение: подходят субъекты с хорошо контролируемым ВИЧ (например, CD4 >350/мм3 и неопределяемая вирусная нагрузка).