Oral AMXT 1501 Dicaprate en combinaison avec DFMO

Critères d'inclusion des patients

Les personnes éligibles pour participer à cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) et être prêt à se conformer à toutes les procédures d'étude.
2. Les participants doivent avoir ≥18 ans.
3. Le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.
4. Maladie documentée histologiquement ou cytologiquement, à l'exception des patients atteints de cancers qui n'ont pas fait l'objet d'une biopsie mais pour lesquels il existe des preuves radiologiques d'une maladie documentée.
5. Tumeur solide non résécable, localement avancée ou métastatique pour laquelle aucun traitement standard n'est reconnu ou pour lequel le traitement standard a échoué.
6. A une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides ou les critères mRECIST pour le mésothéliome pleural (annexe 2).
7. Le tissu tumoral et/ou le tissu d'archives, idéalement du bloc de diagnostic original ou de la biopsie la plus récente du patient, doivent être localisés avec des plans à transmettre au centre d'étude ou mis à disposition avant la première dose du traitement à l'étude et disponibles pour l'analyse des biomarqueurs. Les échantillons de biopsie d'archives ne sont requis que pour les patients inscrits dans la partie 1 ou 2.
8. Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Annexe 1).
9. Acuité auditive normale : définie comme un audiogramme normal lié à l'âge.

10. Doit avoir une moelle osseuse et une fonction rénale/hépatique adéquates lors des visites de dépistage et de référence, définies comme :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.
    2. Plaquette ≥100×109/L, sans transfusion dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL, sans soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire.
    4. Temps de thromboplastine partielle activé/temps de thromboplastine partielle (aPTT/PTT) ≤ 1,5 × LSN.
    5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 × LSN est autorisé).
    6. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu chez qui ≤ 3 × LSN est autorisé). La confirmation du diagnostic de Gilbert nécessite des valeurs élevées de bilirubine non conjuguée (indirecte) ; numération globulaire complète normale au cours des 12 derniers mois, frottis sanguin et numération des réticulocytes ; aminotransférases normales et phosphatase alcaline (ALK) au cours des 12 derniers mois.
    7. Le patient est cliniquement euthyroïdien.
    8. Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sérique sont supérieurs à 1,5 × LSN.
    9. Toute anomalie de laboratoire de grade 3 ou plus doit être discutée et approuvée par le moniteur médical avant l'inscription (même si elle n'est pas considérée comme cliniquement significative);
11. Observance du patient et proximité géographique (telle que déterminée par le PI) qui permettent un suivi adéquat.
12. Les patients masculins et féminins doivent être disposés à consentir à l'utilisation d'une contraception hautement efficace (voir la section 9.7.3) avant l'entrée à l'étude, pendant le traitement et au moins 3 mois après.

13. Le patient atteint de DIPG doit :

    a) Avoir ≥ 12 ans et peser > 40 kg. b) Avoir une maladie documentée radiologiquement : i. Les patients atteints de DIPG réfractaire ou progressif, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse d'au moins 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.

    ii. Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas aux critères radiographiques ou ne sont pas considérés comme des DIPG typiques seront éligibles si les tumeurs ont été biopsiées et se sont révélées être des gliomes de haut grade (tels que l'astrocytome anaplasique, le glioblastome H3K27M mutant DMG).

    c) Avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères d'imagerie par résonance magnétique (IRM) (Cooney et al., 2020).

    d) Note de performance : i. Patients > 16 ans, score de Karnofsky ≥ 50 % (annexe 5). ii. Patients >12 et ≤16 ans, Lansky ≥50% (Annexe 6). Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

    e) Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie anticancéreuse antérieure : i. Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).

    ii. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action.

    iii. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.

    iv. Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.

    v. Anticorps monoclonaux : > 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps et la toxicité liée à la thérapie par anticorps doit être récupérée à un grade ≤ 1.

    vi. Radiothérapie : les patients doivent avoir eu leur dernière fraction d'irradiation craniospinale ou focale> 4 semaines avant l'inscription.

    vii. Transplantation de cellules souches : Les patients doivent avoir ≥ 3 mois depuis la greffe de cellules souches autologues. Les patients qui ont reçu une greffe allogénique de cellules souches ou une greffe d'organe solide ne sont pas éligibles pour l'étude.

    Critères d'exclusion des patients

    Les individus seront exclus de la participation à l'étude s'ils :

1) Avoir un trouble convulsif où > 1 crise a eu lieu au cours de la dernière année. 2) Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, anomalies importantes de la conduction cardiaque, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque ou angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade 3 ou plus de la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, insuffisance cardiaque périphérique de grade 2 ou plus maladie vasculaire ou antécédents d'accident vasculaire cérébral [AVC]) dans les 6 mois suivant l'inscription.

3) Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QTcF de dépistage > 480 ms est exclu. Dans le cas où un seul QTcF est > 480 ms, le patient peut s'inscrire si le QTcF moyen pour les 3 ECG est < 480 ms. Pour les patients présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS> 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTcF avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être <340 ms si JTc est utilisé à la place du QTcF. Les patients présentant un retard intraventriculaire dû à un bloc de branche gauche sont exclus. Remarque : L'allongement du QTcF dû au stimulateur cardiaque peut s'inscrire si le JTc est normal.

4) Les patients présentant des métastases cérébrales traitées (excisées chirurgicalement ou irradiées) et stables sont éligibles tant que le traitement a duré au moins 4 semaines avant le début du médicament à l'étude et la tomodensitométrie (TDM) cérébrale de base avec contraste ou IRM dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude est négatif pour les nouvelles métastases cérébrales. Les patients présentant des métastases cérébrales stables ne doivent pas nécessiter de traitement par corticostéroïdes.

5) Avoir une chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le jour 1.

6) Avoir des infections actives, bactériennes, virales ou fongiques, nécessitant un traitement systémique.

7) Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique « négatif » dans la semaine précédant le traitement.

a) Les femmes non OCBP définies comme l'une des suivantes : i. Postménopause avec > 1 an depuis les dernières règles et :

1. Si vous avez moins de 65 ans, avec une hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
2. Si âgé de plus de 65 ans et non sous traitement hormonal substitutif (THS), avec une FSH > 30 mUI/mL.
3. Si plus de 65 ans et sous THS, l'exigence FSH n'est pas applicable. Les femmes ménopausées sous THS seront autorisées si le traitement est stable pendant au moins 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude.
4. Documents médicaux écrits attestant de la stérilisation (par ex. hystérectomie, double ovariectomie, salpingectomie bilatérale) avec la procédure effectuée au moins 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude. Remarque : La ligature des trompes n'est pas considérée comme une forme de stérilisation permanente.
5. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

8) Avoir subi un traitement par radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C). Les patients peuvent également ne pas avoir de toxicité non résolue> Grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception des toxicités chroniques stables qui ne devraient pas se résoudre (c.-à-d. neuropathie périphérique, alopécie, etc.). Les patients qui ont besoin d'une thérapie de remplacement de la thyroïde en raison d'une exposition antérieure à un inhibiteur de point de contrôle, mais qui sont cliniquement euthyroïdiens, sont autorisés.

9) Avoir une réticence ou une incapacité à se conformer aux procédures requises dans ce protocole.

10) Maladie hépatique active actuelle quelle qu'en soit la cause, y compris l'hépatite A (virus de l'hépatite A, immunoglobuline M positive), l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] positif) ou l'hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC] positif pour les anticorps, confirmé par l'acide ribonucléique du VHC). Les sujets infectés par le VHC avec un virus indétectable après le traitement sont éligibles. Les sujets ayant des antécédents de VHB sont éligibles si la réaction quantitative en chaîne par polymérase (PCR) pour l'ADN du VHB est négative. Notez que des niveaux élevés de biotine peuvent interférer avec les tests de sérologie virale.

11) Avoir une maladie grave non maligne qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, pourrait compromettre les objectifs du protocole.

12) Patients qui reçoivent actuellement tout autre agent expérimental ou qui ont reçu un agent expérimental au cours des 28 derniers jours.

13) Maladie ou procédure gastro-intestinale connue pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude, y compris l'incapacité d'avaler des capsules entières ou des conditions pouvant interférer avec l'absorption. Le Moniteur médical doit être contacté pour toute question relative à ce critère d'exclusion.

14) Patients ayant présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire.

15) Utilisation de biotine (c'est-à-dire de vitamine B7) ou de suppléments contenant de la biotine supérieure à l'apport quotidien adéquat de 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Remarque : les sujets qui passent d'une dose élevée à une dose de 30 µg/jour ou moins sont éligibles pour participer à l'étude.) 16) Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 ou VIH-2. Exception : les sujets dont le VIH est bien contrôlé (par exemple, CD4 > 350/mm3 et charge virale indétectable) sont éligibles.